Risques et bénéfices de l'ajout d'adrénaline à un anesthésique local: une méta-analyse d'études randomisées et contrôlées

Thesis

Reference

Risques et bénéfices de l'ajout d'adrénaline à un anesthésique local:

une méta-analyse d'études randomisées et contrôlées

TSCHOPP, Clement Jules

Abstract

Cette revue systématique examine les risques et bénéfices de l'adjonction d'adrénaline aux anesthésiques locaux (AL) pour l'anesthésie péridurale, intrathécale ou loco-régionale. Nous avons cherché dans les bases de données électroniques des études randomisées comparant toute combinaison d'AL avec de l'adrénaline, avec l'AL sans adrénaline, analysant la durée de l'analgésie, le délai de régression du bloc sensoriel de 2 dermatomes ou tout effet indésirable.

Nous avons identifié 70 études représentant 3644 patients. Notre analyse a montré que l'ajout d'adrénaline à un AL intrathécal augmentait la durée de l'analgésie et la durée du bloc moteur. L'ajout d'adrénaline à un AL pour un bloc loco-régional augmentait la durée de l'analgésie. L'impact de l'adrénaline lorsqu'elle est ajoutée à un AL péridural n'est pas établi.

Cependant, nous avons montré que l'ajout d'adrénaline à un AL péridural ne diminuait ni le risque intra-opératoire d'hypotension artérielle, ni l'intensité de la douleur post-opératoire de manière pertinente.

TSCHOPP, Clement Jules. Risques et bénéfices de l'ajout d'adrénaline à un

anesthésique local: une méta-analyse d'études randomisées et contrôlées. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2020, no. Méd. 10975

PMID : 29782398

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:131890 URN : urn:nbn:ch:unige-1318901

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:131890

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Département d’Anesthésiologie,

Pharmacologie, Soins Intensifs et Urgences Service d’Anesthésiologie

Thèse effectuée sous la responsabilité du Professeur Martin R. Tramèr et la Dre Nadia Elia, PD

Risques et bénéfices de l’ajout d’adrénaline à un anesthésique local : une méta-analyse d’études

randomisées et contrôlées

Thèse

présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève

pour obtenir le grade de Docteur en médecine par

Clément Jules TSCHOPP de

Loèche-les-Bains (Valais), Suisse Thèse n° ___________

Genève 2019

Remerciements

Je tiens à exprimer toute ma reconnaissance au Professeur Martin Tramèr. Grâce à son soutien, sa disponibilité, ses conseils et sa rigueur scientifique, il m’a permis de mener à bien cette thèse.

Je tiens également à remercier Dr. Nadia Elia pour son aide précieuse tout au long de ce projet. Son expertise pour les revues systématiques et sa grande expérience pour les statistiques ont grandement contribué à la rédaction de cette thèse.

Finalement, je souhaite remercier Alexis Schneider pour la lecture des articles ainsi que l’extraction des données, et Maroun Zaarour pour la sélection des articles.

Présentation

L’essentiel de cette thèse, correspondant aux chapitres 3 (Methods) et 4 (Results) rédigés en anglais, se base sur une étude qui a fait l’objet d’une publication originale dans un journal à politique éditoriale:

Tschopp C, Tramèr MR, Schneider A, Zaarour M, Elia N. Benefit and harm of adding epinephrine to a local anesthetic for neuraxial and loco-regional anesthesia: a meta-analysis of randomized controlled trials with trial sequential analyses.

Anesthesia & Analgesia 2018; 127: 228-239.

Les parties Introduction et Synthèse sont rédigées en français. A la fin de la thèse sont disponibles la Bibliographie, ainsi que les Annexes avec les différents Tableaux et Figures illustrant cette thèse.

Le résultat de ces analyses a été présenté par M. Tschopp en 2016 lors du congrès de la Société Suisse d’Anesthésie et de Réanimation (numéro d’abstract FM 14), ainsi qu’au congrès annuel de la European Society of Anaesthesiology (numéro d’abstract 03AP05-2).

Déclaration de conflit d’intérêt et financements

L’auteur de cette thèse n’a pas de conflit d’intérêt en lien avec le présent travail.

Financements : aucun.

Abréviations

AL ou LA anesthésique local ou local anesthetic

CI confidence interval

CSE combined spinal epidural

GA general anesthesia

GABA acide gamma-aminobutyrique

IS information size

L-DOPA dihydroxyphénylalanine LCR liquide céphalo-rachidien LRA loco-regional anesthesia

NMDA N-méthyl-D-aspartate

PACU post-anesthesia care unit PCA patient-controlled analgesia

PCEA patient-controlled epidural analgesia PONV postoperative nausea and vomiting RCT randomized controlled trial

RR relative risk

SD standard deviation

TSA trial sequential analysis

VAS visual analog scale

WMD weighted mean difference

Table des matières

1 Résumé ... 9

2 Introduction ... 10

2.1 Historique ... 10

2.2 Pharmacologie des anesthésiques locaux ... 10

2.2.1 Structure ... 10

2.2.2 Mécanisme d’action ... 10

2.3 Types d’anesthésies régionales ... 11

2.3.1 Anesthésie péridurale ... 11

2.3.2 Anesthésie intrathécale ... 12

2.3.3 Anesthésie loco-régionale ... 12

2.4 Adjuvants en anesthésie périphérique (autres que l’adrénaline) ... 12

2.4.1 Opiacés ... 13

2.4.2 Clonidine ... 13

2.4.3 Autres adjuvants ... 13

2.5 Adrénaline ... 14

2.5.1 Etymologie ... 14

2.5.2 Métabolisme ... 14

2.5.3 Mécanisme d’action ... 15

2.5.4 Utilisation médicale d’adrénaline ... 16

2.5.5 Adrénaline en tant que marqueur intravasculaire ... 16

2.6 Contexte de la revue systématique: l’adrénaline comme adjuvant aux AL pour l’anesthésie loco-régionale ... 16

3 Methods ... 18

3.1 Protocol and registration ... 18

3.2 Inclusion criteria ... 18

3.3 Non-inclusion criteria ... 18

3.4 Information sources and searches ... 18

3.6 Data collecting process ... 19

3.7 Data items ... 19

3.8 Risk of bias in individual studies ... 20

3.9 Statistical analyses ... 20

4 Results ... 23

4.1 Selection of trials ... 23

4.2 Trial characteristics ... 23

4.3 Epidural epinephrine ... 24

4.3.1 Labor analgesia ... 24

4.3.2 Surgical anesthesia ... 25

4.3.3 Postoperative analgesia ... 25

4.4 Intrathecal epinephrine ... 25

4.4.1 Surgical anesthesia ... 26

4.4.2 Combined spinal-epidural for labor analgesia ... 27

4.5 Loco-regional anesthesia ... 27

4.6 Sensitivity analyses ... 27

4.6.1 Epidural for labor analgesia ... 27

4.6.2 Intrathecal anesthesia for surgery ... 28

5 Synthèse ... 29

5.1 Résumé des résultats principaux ... 29

5.2 Qu’est-ce que notre analyse ajoute de nouveau ? ... 29

5.2.1 Adrénaline en intrathécale ... 30

5.2.2 Adrénaline en péridural ... 30

5.2.3 Adrénaline en loco-régionale ... 31

5.3 Faiblesses de notre étude ... 31

5.4 Implications cliniques ... 32

5.5 Perspectives ... 32

5.6 Conclusions ... 33

6 Annexes ... 34

7 Bibliographie ... 81

1 Résumé

Cette revue systématique examine les risques et bénéfices de l’ajout d’adrénaline à un anesthésique local (AL) pour une anesthésie péridurale, intrathécale ou loco- régionale. Nous avons cherché, dans les bases de données électroniques, toutes les études randomisées comparant l’administration d’un AL (quel que soit le type d’AL, la dose ou le mode d’administration) combiné à de l’adrénaline, avec le même AL sans adrénaline, et analysé la durée de l'analgésie, le délai de régression de

l’anesthésie de 2 dermatomes, ou tout effet indésirable. Nous avons identifié 70 études totalisant 3644 patients. Notre analyse a montré que l'ajout d’adrénaline à un AL intrathécal augmentait la durée de l’analgésie d’environ 30 minutes, la durée du bloc moteur d’environ 1 heure, et que l’ajout d’adrénaline à un AL pour un bloc loco-régional augmentait la durée de l’analgésie d’environ 1 heure. Notre analyse a également montré que l’ajout d’adrénaline à un AL lors d’une administration péridurale ne diminuait pas l’intensité de la douleur de manière cliniquement pertinente et n’avait pas d’impact sur le risque de présenter une hypotension artérielle durant l’intervention chirurgicale. L’impact de l’adrénaline sur les autres issues n’était pas évaluable par manque de données. Il existe des preuves que l'ajout d’adrénaline à des AL intrathécaux ou pour un bloc loco-régional prolonge

l'analgésie, mais son impact lorsqu'il est ajouté à un AL péridural reste en grande partie inconnu et nécessite d'autres études.

2 Introduction

2.1 Historique

La plante coca était utilisée par les Incas pour ses vertus médicinales longtemps avant que ce composé soit amené en Europe. Afin d’effectuer une anesthésie locale, les feuilles de coca mâchées étaient appliquées directement sur la peau ou la plaie.

Cette technique a permis par exemple d’effectuer des trépanations afin de « traiter » des céphalées persistantes. Les feuilles de coca ont été ramenées en Europe par un explorateur autrichien nommé Scherzer en 1850.¹ A Vienne, le chimiste Albert Niemann isola et cristallisa de la cocaïne pure en 1860 à partir de feuilles de coca.² En 1885, le chirurgien américain William Halsted effectua un bloc de plexus brachial en exposant les nerfs chirurgicalement puis en les infiltrant avec de la cocaïne sous le contrôle direct de la vue.³ Leonard Corning injecta de la cocaïne à proximité de la colonne vertébrale de chiens, effectuant probablement la première anesthésie péridurale en 1885. L’anesthésie intrathécale avec cocaïne a été réalisée pour la première fois en 1898 par August Bier. En 1911, Hirschel rapporta la première anesthésie percutanée du plexus brachial.⁴

2.2 Pharmacologie des anesthésiques locaux

2.2.1 Structure

Les AL généralement utilisés ont tous une structure assez similaire qui consiste en un anneau aromatique et une amine à l’opposé de la molécule. Ces 2 groupes sont séparés soit par une liaison ester (-CO-) ou amide (-NHC-). Cette liaison détermine 2 types de familles : les aminoesters (cocaïne, procaïne, tétracaïne, etc.) et les

aminoamides (lidocaïne, mépivacaïne, bupivacaïne, ropivacaïne, etc.) (Figure 1, page 35).

2.2.2 Mécanisme d’action

Les AL bloquent la conduction nerveuse d’une manière réversible en se liant aux canaux sodiques voltage-dépendants dans la membrane plasmatique nerveuse. Ces

canaux sodiques sont des protéines transmembranaires. Lorsqu’un AL se lie à un canal sodique, il le rend imperméable au sodium, ce qui empêche le potentiel d’initiation et de propagation.⁵

2.3 Types d’anesthésies régionales

L’anesthésie régionale comprend 3 techniques différentes. L’anesthésie péridurale et intrathécale, regroupées sous le terme d’anesthésie neuraxiale, ainsi que l’anesthésie loco-régionale. Ces types d’anesthésies sont considérées comme des techniques de choix pour de multiples interventions chirurgicales et sont fréquemment choisies comme une alternative à l'anesthésie générale.

2.3.1 Anesthésie péridurale

L’anesthésie péridurale consiste à introduire au travers d’un espace intervertébral un cathéter dans l’espace péridural permettant l’injection d’un médicament, en général un AL.

L’anesthésie péridurale pour les parturientes en travail représente actuellement le « gold standard » pour le contrôle des douleurs liées aux contractions. De plus, cette technique permet une prise en charge chirurgicale des complications lors

d’accouchement par voie basse (déchirure périnéale ou délivrance artificielle de placenta) ou encore d’effectuer une césarienne sans recourir à l’anesthésie générale.

En effet, le cathéter peut être utilisé pour injecter une solution anesthésique supplémentaire nécessaire à obtenir une anesthésie chirurgicale. De plus, les parturientes en travail ayant reçu une analgésie par voie péridurale, plutôt que parentérale avec un opiacé, rapportent moins de douleurs avec un meilleur taux de satisfaction. L’analgésie péridurale n’a pas d’impact négatif sur le nouveau-né (oxygénation fœtale, pH néonatal, score d’Apgar à 5 minutes), et n’augmente pas l’incidence d’accouchement par césarienne ou nécessitant une instrumentation vaginale.⁶

Chez les patients bénéficiant d’une analgésie péridurale combinée à une anesthésie générale, pour une chirurgie thoracique ou abdominale, la mortalité post-opératoire est diminuée et une multitude de paramètres cardiovasculaires, respiratoires et

gastro-intestinaux sont améliorés par rapport aux patients recevant uniquement une analgésie systémique post-opératoire.⁷

2.3.2 Anesthésie intrathécale

L’anesthésie intrathécale, aussi appelée anesthésie spinale, consiste à injecter une solution anesthésique, en général un AL, dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) au travers d’un espace intervertébral de la colonne lombaire. Le LCR est contenu dans le sac dural contenant les racines nerveuses médullaires. Contrairement à l’anesthésie péridurale, l’anesthésie intrathécale nécessite un franchissement de la dure-mère. Ce type d’anesthésie est reconnu comme technique de choix pour diverses interventions chirurgicales, comme par exemple, la césarienne. En effet, la parturiente a l’avantage de rester éveillée et l’exposition du nouveau-né aux anesthésiques est limitée.

L’anesthésie intrathécale permet aussi de diminuer les douleurs post-opératoires, ainsi que les risques de broncho-aspirations maternelles et de gestions des voies aériennes difficiles associées à l’anesthésie générale. De plus, Bloom et al. ont montré que le taux d’échec et de complications liés à une anesthésie intrathécale est faible.⁸ L’anesthésie intrathécale est également utilisée lors d’autres procédures chirurgicales comme par exemple la résection de prostate transurétrale et permet alors un bon contrôle des douleurs post-opératoires.⁹

2.3.3 Anesthésie loco-régionale

L’anesthésie loco-régionale consiste à injecter un AL à proximité d’un ou plusieurs nerfs périphériques (par exemple bloc axillaire pour le membre supérieur ou bloc fémoral pour le membre inférieur). Cette technique, fréquemment utilisée lors d’interventions orthopédiques, présente l’avantage, par rapport à une anesthésie générale, d’une récupération rapide, avec un temps d’hospitalisation court, notamment grâce à une diminution des douleurs et des nausées ou vomissements post-opératoires.¹⁰

2.4 Adjuvants en anesthésie périphérique (autres que l’adrénaline) Afin d’améliorer la qualité de l’anesthésie ou de l’analgésie, différentes molécules peuvent être administrés en combinaison avec un AL (Tableau 1, page 38).

2.4.1 Opiacés

Les opiacés (fentanyl, morphine, sufentanil, etc.) ont été bien étudiés dans ce contexte et figurent parmi les adjuvants les plus utilisés. Des récepteurs opioïdes présents dans substantia gelatinosa de la moelle épinière permettent d’augmenter la durée et la profondeur du bloc. La biodisponibilité au niveau de la moelle épinière est proportionnelle au degré de solubilité de l’opiacé.¹¹ Dans les nerfs périphériques cependant, ces récepteurs sont absents. Pour cette raison, les opiacés n’ont pas de place dans l’anesthésie loco-régionale. L’effet secondaire le plus important avec l’utilisation d’opiacés dans l’anesthésie neuraxiale est le prurit, avec une incidence rapportée variant de 20 à 100%.^12-14 La rétention urinaire et la dépression respiratoire sont aussi des effets secondaires communs.

2.4.2 Clonidine

La clonidine est un agoniste a2, partiellement sélectif, à action centrale. Grâce à son activité sympatholytique, la clonidine peut être utilisée comme antihypertenseur ou sédatif. Contrairement aux opiacés, cette molécule ne provoque pas de dépression respiratoire, ni de prurit, nausée ou vomissement. La clonidine produit une analgésie en activant les récepteurs a2 dans la substantia gelatinosa de la moelle épinière. Les effets secondaires comprennent la sédation et l’hypotension orthostatique.

2.4.3 Autres adjuvants

Beaucoup d’autres médicaments ont été testés en tant qu’adjuvant à un AL en anesthésie intrathécale, péridurale ou en anesthésie loco-régionale (p.ex. : la

dexmédétomidine, la dexaméthasone, le midazolam, la kétamine, etc.). Cependant, il faut être conscient que de nombreuses molécules sont utilisées dans un contexte

« Off-label », ce qui n’est pas dénué de risque. C’est pourquoi aujourd’hui, aux Etats-Unis, les études concernant ces molécules utilisées en tant qu’adjuvant doivent être soumises à une certaine régulation (« Investigational New Drug » de la

« Federation Drug Administration » ou d’une autorité équivalente).¹⁵

2.5 Adrénaline

L'adjonction d’adrénaline à un AL est utilisée en anesthésie périphérique depuis plus d’un siècle afin de diminuer l’absorption de l’AL et de prolonger l’anesthésie. Cet effet médié par l’adrénaline provient d’une vasoconstriction qui diminue localement le flux sanguin et donc la résorption de l’AL au site d’injection.^8,9 Ce mécanisme est soutenu par plusieurs études ayant montré une diminution de concentration

plasmatique d’AL lorsque de l’adrénaline est ajoutée. Cependant, l’adrénaline

possède aussi un effet analgésique intrinsèque médié par les récepteurs a2 situés dans la corne dorsale de la moelle épinière.¹⁰ Malgré l’utilisation répandue de l’adrénaline en tant qu’adjuvant à un AL pour l’anesthésie régionale, son réel impact reste

aujourd’hui encore mal décrit.

2.5.1 Etymologie

En 1901, Jokichi Takamine, un chimiste japonais, fit breveter un extrait purifié des glandes surrénales qu’il appela « adrénaline », ad renes signifiant « près du rein » en latin. Un peu avant, en 1897, le pharmacologue américain John Abel avait déjà obtenu un extrait des glandes surrénales et utilisa le nom « épinéphrine » pour le décrire, epi et nephros signifiant « au-dessus des reins » en grecque. Pour cette raison, cette substance est appelée adrénaline en Europe et épinéphrine aux Etats- Unis.¹⁶

2.5.2 Métabolisme 2.5.2.1 Biosynthèse

L’adrénaline, tout comme la dopamine et la noradrénaline fait partie des

catécholamines. Elle est sécrétée majoritairement par la médullo-surrénale et par certains neurones. Sa synthèse débute dans les neurones catécholaminergiques par l’hydroxylation de l’acide aminé tyrosine en dihydroxyphénylalanine (L-DOPA).

Cette transformation représente l’étape limitante dans la synthèse de l’adrénaline. La L-DOPA est ensuite décarboxylée en dopamine. Cette dernière est hydroxylée en noradrénaline, qui à son tour est méthylée pour obtenir au final l’adrénaline (Figure 2, page 36).

2.5.2.2 Catabolisme

L’adrénaline est métabolisée principalement dans le foie, mais aussi dans une certaine mesure par les cellules nerveuses et dans d’autres tissus. Elle a une durée d’action très courte, d’environ 2 minutes, et est rapidement dégradée par deux enzymes. L’adrénaline est premièrement transformée en métanéphrine (métabolite inactif) par l’enzyme catéchol-O-méthyltransférase puis en acide vanillyl-

mandélique par la monoamine-oxydase.¹⁷ 2.5.2.3 Excrétion

L’adrénaline est excrétée dans les urines sous différentes formes : environ 40% sous forme d’acide vanillyl-mandélique, 40% sous forme de métanéphrine, 7% sous forme de 3-méthoxy-4-hydroxyphénoglycol, 2% sous forme d’acide 3,4-

dihydroxymandélique et 1% sous forme d’adrénaline intacte. Le reste est excrété sous forme de dérivés acétylés.¹⁸

2.5.3 Mécanisme d’action

En tant qu’hormone et neurotransmetteur, l’adrénaline qui a des effets agonistes directs via les récepteurs a1,a2,b1, b2 et b3, agit sur presque tous les tissus du corps.

Son action dépend de la dose et de la distribution des récepteurs alpha et bêta sur les organes.

A dose faible, l’adrénaline agit de préférence sur les récepteurs bêta. Les récepteurs b1 stimulés engendrent au niveau du cœur un effet inotrope, chronotrope et

dromotrope positif. La stimulation des récepteurs b2 provoque une relaxation des muscles lisses engendrant une bronchodilatation, une vasodilatation, une diminution de la motilité gastrique, une relaxation de l’utérus et de la vessie ainsi qu’une

hyperglycémie secondaire à une augmentation de la glycogénolyse. Les récepteurs b3, situés principalement dans le tissu adipeux augment la lipolyse suite à une stimulation par l’adrénaline.

A dose plus importante, l’adrénaline stimule autant les récepteurs alpha que bêta. Les récepteurs a1 stimulés augmentent la contraction de la musculature lisse, notamment dans les vaisseaux sanguins, menant à une vasoconstriction (Tableau 2, page 39).

Finalement, l’adrénaline ne traverse pas la barrière hématoencéphalique, mais franchit la barrière placentaire et apparaît dans le lait maternel.

2.5.4 Utilisation médicale d’adrénaline

L’adrénaline est utilisée dans le traitement de plusieurs pathologies. L’arrêt cardio- respiratoire est traité par de l’adrénaline qui vise à permettre le retour à une

circulation spontanée. Une perfusion d’adrénaline peut aussi être employée en cas de bradycardie symptomatique. L’adrénaline est le traitement de choix de l’anaphylaxie, en particulier du choc anaphylactique. Une crise asthmatique ne répondant pas aux agents bronchodilatateurs classiques ou une laryngo-trachéo-bronchite (croup) sont aussi traitées par adrénaline.

2.5.5 Adrénaline en tant que marqueur intravasculaire

L’adrénaline peut être aussi utilisée en anesthésie régionale dans le but de détecter une injection intravasculaire d’AL. Lors de la pose d’un cathéter péridural pour une patiente en travail, 10 à 15 µg d’adrénaline peuvent être injectés en tant que

marqueur intravasculaire, avec une dose test d’AL. Une augmentation de la

fréquence cardiaque de plus de 10 battements par minute, ou une augmentation de la pression systolique de plus de 15 mmHg, suggèrent une injection intravasculaire.¹⁹ Pour une anesthésie loco-régionale, l’adrénaline peut aussi être utilisé en tant que marqueur intravasculaire. Cependant, avec l’utilisation toujours plus répandue de l’ultrason, cette pratique est devenue obsolète. En effet, un bloc nerveux écho-guidé par ultrason permet une diminution du risque d’injection intravasculaire d’AL de presque 8 fois.²⁰

2.6 Contexte de la revue systématique: l’adrénaline comme adjuvant aux AL pour l’anesthésie loco-régionale

Les bénéfices et l'incidence des effets indésirables associés à l'utilisation de l’adrénaline en tant qu’adjuvant aux AL pour l’anesthésie régionale ne sont pas clairement définis. Le but de cette thèse est de mieux comprendre les bénéfices de l’adrénaline en tant qu’adjuvant pour différents types d’anesthésie régionale en

effectuant une méta-analyse se basant sur une revue systématique des essaies randomisés publiés jusqu’à novembre 2017.

Seules deux revues systématiques ont été jusqu’à présent publiées à ce sujet. Une première revue systématique d’études randomisées et contrôlées analysant l’effet de l’adrénaline ajoutée à un AL en péridural, dans divers contextes opératoires, mais excluant l’analgésie pour accouchement, n'incluait pas suffisamment de données pour tirer des conclusions valables.²¹ L'adrénaline intrathécale a été examinée dans une méta-analyse incluant aussi des études portant sur l’ajout d’adrénaline à un opioïde sans AL, rendant les résultats difficiles à interpréter.²² L’administration d’adrénaline en tant qu’adjuvant à un AL pour l’anesthésie loco-régionale n’a pas encore été étudiée dans une revue systématique. Finalement, les dosages d’adrénaline en tant qu’adjuvant varient beaucoup à l’intérieur des différents sous- groupes

d’administration.

Dans cette revue systématique et méta-analyse, nous cherchons à évaluer l'impact de l'ajout d’adrénaline à un AL pour l'anesthésie péridurale, intrathécale ou loco-

régionale. Par souci de clarté, toute administration d’un AL en périneural ou autour d’un plexus est considérée comme anesthésie loco-régionale. Notre but est de chercher si l'ajout d’adrénaline entraîne un effet clinique, bénéfique ou délétère. De plus, nous utilisons une méthode statistique nommée TSA (Trial Sequential

Analysis) afin d’identifier si des études supplémentaires, dans ces différents types d’anesthésie périphériques, sont encore nécessaires.²³

3 Methods

3.1 Protocol and registration

The protocol of this meta-analysis was registered in PROSPERO (CRD:

42015026148). Changes to the protocol are notified in the section "Data items". We followed the PRISMA recommendations for data reporting.²⁴

3.2 Inclusion criteria

We included RCTs comparing any regimen of any local anesthetic (LA) with epinephrine (experimental intervention) with the same LA regimen but without epinephrine (control intervention). Trials were considered if they tested perineural or plexus blocks, or intrathecal or epidural anesthesia in adults (³18 years) undergoing any surgery, or in parturients during labor. When an additional adjuvant to the LA was used (for example, opioids or clonidine), the trial was included as long as the adjuvant was used in a strictly controlled manner (i.e. administration of the same regimen of the adjuvant in both experimental and control groups). For eligibility, a study had to report on at least one of the following outcomes: duration of analgesia (defined as the time in minutes from injection to first request of analgesia), time from injection to 2 segments regression (for intrathecal anesthesia), need for

supplementary LA or systemic rescue analgesia, or incidence of any adverse effects.

3.3 Non-inclusion criteria

We did not consider trials reporting on digital nerve blocks, blocks for dentistry, LA infiltration (for instance, subcutaneously) or if epinephrine was added to a regional anesthesia regimen in the absence of a LA. Furthermore, we did not consider studies published as abstracts only.

3.4 Information sources and searches

Databases (MEDLINE, CENTRAL, EMBASE, GOOGLE SCHOLAR) were

searched using a high-sensitivity and low-specificity search strategy. The key words

“epidural”, “peridural”, “extradural”, “spinal”, “intrathecal”, “block”, “epinephrine”,

“adrenaline”, “analgesia” and “anesthesia” were combined using the Boolean

meanings of “AND” and “OR”. The last electronic search was performed in October 2016. We also searched trial registries in November 2017 to identify potentially eligible trials. Bibliographies of retrieved articles were checked for additional references. No language restriction was applied (Supplementary Data: Search strategy, page 43).

3.5 Study selection

Studies were selected independently by 2 authors. One^* screened all references based on titles and abstracts and excluded references that obviously did not adhere to our inclusion criteria. Criteria for inclusion and non-inclusion were checked by a further author. Full reports were screened for final inclusion by 2 authors.

3.6 Data collecting process

One author^* extracted all relevant information from the original reports. Another author checked all extracted data. Discrepancies were resolved through discussion with an additional author. Authors of included studies were contacted to obtain supplemental relevant information; for instance, we asked them for exact values of means and standard deviations (SD) that were reported in graphs only, or for data reported as medians with ranges, or for unpublished outcomes. If contacting the authors was unsuccessful, we extracted the data from the graphs, and extrapolated means and SD from the published medians and ranges.²⁵

3.7 Data items

We extracted information on journal name, year of publication, first author’s name, type of surgery and anesthetic procedures, number of randomized, excluded and eventually analyzed patients, type and regimen of the LA, and regimen of epinephrine and of other adjuvants.

* L’auteur de cette thèse

Pre-defined primary outcomes for the assessment of the impact of adding

epinephrine to LA were duration of analgesia, time to 2 segments regression (for intrathecal anesthesia), total consumption of LA, and adverse effects. While going through the studies, we realized that some of our pre-defined outcomes were not relevant for all types of regional anesthesia. For instance, duration of analgesia is less an issue when analgesia is performed with an epidural catheter since re-injection of the anesthetic drug is possible. To focus on clinically relevant outcomes, we

redefined outcomes of primary interest according to anesthesia techniques and settings (Table 3, page 40). For instance, we assumed that the adjunction of epinephrine to epidural LA was useful only if it decreased the incidence of arterial hypotension or urinary retention, or if it prolonged the duration of postoperative analgesia. Similarly, we assumed that the adjunction of epinephrine to LA for a plexus block was useful only if it prolonged analgesia without prolonging motor block. All other outcomes that were reported in the original studies were extracted and considered as secondary outcomes.

3.8 Risk of bias in individual studies

We assessed the quality of individual trials using the Cochrane risk of bias tool which contains 6 items rated as low, high, or unclear risk of bias.²⁶ Because small trials tend to overestimate treatment effects, study size was included under the criterion “other bias”. For the purpose of this analysis, we arbitrarily defined a study size <50 patients as a high risk of bias. Quality assessment was done by one author^* and checked by another. Discrepancies were discussed with a third author.

3.9 Statistical analyses

All analyses were stratified according to the 3 routes of epinephrine administration (epidural, intrathecal, loco-regional), and subgroups were computed within each stratum according to the different clinical settings (labor, per-operative, post- operative) in order to provide information that are clinically relevant.

There was an arbitrary pre-hoc decision to analyze data only when they were

reported in at least 3 studies or 100 patients. For continuous outcomes, we extracted means and SD for experimental and control groups, as reported in the original trials.

Mean differences with 95% confidence interval (CI) were then computed for each study separately and a pooled estimate of mean differences was computed as a weighted mean difference (WMD) using the inverse variance method for the

calculation of the weights of the different studies. For binary outcomes, we extracted the cumulative number of events reported in the experimental and control groups separately and computed an estimation of the effect of the intervention on the outcome using relative risks (RR) and 95%CI. The Mantel-Haenszel method was then used to pool all the RR across studies. There was a pre-hoc decision to use a random-effects model for all analyses since the impact of adding epinephrine to a LA may differ according to different study settings. In case of statistical evidence of heterogeneity (p-value for the test of heterogeneity <0.1), we intended to perform sensitivity analyses to search for the sources of heterogeneity when at least 3 trials per subgroup were available.

For studies that compared different doses of epinephrine added to a single LA regimen, we checked whether the different doses resulted in statistically significant differences in outcomes. When the data were homogeneous (p-value for the test of heterogeneity >0.1), we pooled them. If not (p<0.1), we selected the dose that was closest to the doses examined in the other trials.

We adapted the alpha-levels of our analyses to account for multiple outcome testing within each of the 3 routes of epinephrine administration (epidural, intrathecal, loco- regional), taking into account the subgroup analyses performed for the different clinical settings (labor, per-operative, post-operative) based on the pragmatic

recommendations by Jakobsen et al²⁷ which suggests dividing the standard 0.05 with the value situated halfway between 1 (no adjustment) and the number of primary outcomes compared (Bonferroni adjustment). For all primary outcomes related to the epidural administration of epinephrine this resulted in an alpha-level of 0.01 and a 99%CI around the pooled point estimates (4 outcomes, 9 sub-groups

(0.05/[{9+1}/2])=0.01) instead of the conventional 0.05 and 95%CI. Similarly, the alpha level was set at 0.01 for all primary outcomes related to the intrathecal administration of epinephrine (6 outcomes, 7 sub-group analyses), and at 0.02 for

those related to intra-block administration of epinephrine (3 outcomes, no sub-group analyses). For secondary outcomes, all alpha-levels were set at 0.01.

Meta-analyses were performed using RevMan version 5.3.5 (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark), STATA 15 (StataCorp TX 77845) and Microsoft Excel version 12.3.6 for Mac (Microsoft, Redmond, WA, USA). For all outcomes of primary interest, we used funnel plots to visually assess the risk of publication bias. We additionally performed Trial Sequential Analyses (TSA), to add information regarding the number of patients required to reach a definite conclusion, considering a power of 80%, an alpha-level of 1% (or 2% for loco-regional anesthesia), and a two-sided test.²⁸ For all TSA analyses, we assumed that adding epinephrine to a LA would be considered clinically relevant if it changed the outcome by 30% to 50% depending on the endpoint. Details of assumptions tested are provided in Supplemental Table A (page 44).

4 Results

4.1 Selection of trials

We retrieved 183 potentially relevant trial reports of which 70 underwent further analyses (Figure 3, page 37).^29-97

4.2 Trial characteristics

The 70 trials were published between 1970 and 2017 and included data on 3644 patients (Supplemental Table B, pages 45-59). They originated from 17 countries:

US (28 trials); UK (8); France (5); Belgium and Japan (4 each); Turkey and Finland (3 each); China, India, Korea, Netherlands and Sweden (2 each); and Canada, Ireland, Republic of Macedonia, Switzerland and Taiwan (1 each). All reports were published in English except 2 that were published in French.^71,81 Median number of patients per trial was 44 (range, 9 to 174).

In 37 trials (1781 patients), epinephrine was added to epidural LA. In 12 of those, regimens were administered continuously through a catheter. In 27 trials (1660 patients), epinephrine was added to intrathecal LA; of those, 8 were using a combined spinal epidural (CSE) technique. Finally, in 6 trials (203 patients) epinephrine was added to a LA for loco-regional anesthesia (sciatic, femoral, popliteal, axillary).

LA used were bupivacaine (40 trials), lidocaine (10), ropivacaine (9), tetracaine (6), chloroprocaine (3), levobupivacaine (2), and lidocaine CO2 or mepivacaine (1 trial each) (numbers do not add-up since 2 trials were using 2 different LA). Further adjuvants were used in 29 trials and included fentanyl (18 trials), sufentanil (6), morphine (3), and butorphanol or clonidine (1 trial each).

Studies were performed in a variety of settings: labor (24 trials), cesarean section (15), orthopedic (13), urologic (6), general (4), gynecologic (3), lumbar spine (2), or vascular surgery (1). In 2 trials, patients underwent a variety of surgical

interventions.^61,93 In 4 trials, general anesthesia was systematically administrated in combination with regional anesthesia,83,86,90,94 and in 5, general anesthesia was used as a rescue in case of failed regional anesthesia.34,36,39,49,72

Definitions of the endpoints varied among original studies. We used the definitions as reported in the trials (Supplemental Table C, page 50).

Risks of biases are shown for each trial in the Supplemental Figure A, page 51).

We contacted the authors of 41 articles and asked for additional data; the authors of 14 articles responded and additional unpublished data from 3 trials could eventually be added to our analyses.^53,54,85

4.3 Epidural epinephrine

We found no evidence that adding epinephrine to an epidural LA changed any of the primary outcomes. Sample sizes were either too small to reach a definite conclusion (motor block, urinary retention), or were sufficient to conclude on the futility of this adjunction (hypotension, pain intensity) (Table 4, page 41, Supplemental Table A, page 44, Supplemental Figure B1-B4, pages 53-66). Similarly, we found no evidence of an impact of epinephrine administration on any of the secondary outcomes (Table 5, page 42).

The impact of epidural epinephrine according to the different clinical settings is described in the following 3 paragraphs.

4.3.1 Labor analgesia

Seventeen trials (886 patients) tested epinephrine added to epidural LA for labor analgesia. Regimens were administrated as boluses in 11 trials,29-32,50,51,58,59,70,87,96

and via a continuous infusion in 6.46,47,66,68,76,78 LA were bupivacaine (13 trials), and chloroprocaine, levobupivacaine, lidocaine or ropivacaine (1 trial each).

Concentrations of epinephrine ranged from 1 to 5 µg ml^-1. The required sample sizes were not reached to definitely conclude on the impact of epinephrine on the duration of motor block (Information Size [IS] , 4%), arterial hypotension (20%), urinary retention (23%) or pain intensity at rest (27%). There were too few trials to assess graphical evidence of publication bias (Table 4, page 41, Supplemental Table A, page 44, Supplemental Figure B1-2, page 55, B2-2, page 59, B3-1, page 62, and B4-2, page 65). We found no evidence of an impact of epinephrine on the incidences of ephedrine requirement, postoperative nausea and vomiting (PONV), pruritus,

sedation, Apgar <7 at 1 minute, umbilical arterial pH, the need for cesarean section, or for instrumentation for delivery (Table 5, page 42).

4.3.2 Surgical anesthesia

Fifteen trials (605 patients) tested epinephrine added to epidural LA for surgical anesthesia. Regimens were administrated as boluses in 14

trials,35,37,40,48,52,63,64,67,72,75,79,86,93,95 and via a continuous infusion in one.⁹⁰ LA were bupivacaine (9 trials), lidocaine or ropivacaine (2 each), and chlorprocaine or levobupivacaine (1 each). Concentrations of epinephrine ranged from 2.5 to 5 µg ml^-

1. The addition of epinephrine to epidural LA showed no impact on the risk of intra- operative arterial hypotension. Although IS was not reached (50%), the limits of futility were crossed suggesting that further trials were unlikely to demonstrate a change of 20% on this outcome (Table 4, page 41, Supplemental Table A, page 44, Supplemental Figure B2-3, page 60). There was no evidence either that epidural epinephrine had an impact on the risks of ephedrine requirement, bradycardia or PONV, or on umbilical arterial pH (Table 5, page 42).

4.3.3 Postoperative analgesia

Five trials (290 patients) tested epinephrine added to a postoperative infusion of epidural LA. Among them, 3 used a fixed infusion rate^53,54,83 and 2 used a fixed infusion rate in addition to patient-controlled epidural analgesia (PCEA).^43,44 LA were bupivacaine (3 trials) and ropivacaine (2 trials). Concentrations of epinephrine ranged from 0.5 to 5 µg ml^-1. There was insufficient evidence to definitely conclude on the impact of epinephrine on motor block (IS, 31%). There were too few trials to test for publication bias. There was sufficient evidence to conclude that epinephrine did not decrease pain intensity at rest by more than 30% (Table 4, page 41,

Supplemental Table A, page 44, Supplemental Figures B4-3, page 66).

Incidences of PONV, pruritus, and sedation were not impacted by epinephrine (Table 5, page 42).

4.4 Intrathecal epinephrine

We found evidence that adding epinephrine to an intrathecal LA significantly prolonged the duration of analgesia, motor block and time to 2 segments regression.

Its impact on the risk of hypotension and on the proportion of motor block when administrated in a combined spinal epidural regimen remained unclear due to insufficient sample size (Table 4, page 41, Supplemental Table A, page 44,

Supplemental Figure B5-B9, pages 67-78). Similarly, we found no evidence of any impact of epinephrine on any of the secondary outcomes (Table 5, page 42). The impact of intrathecal epinephrine, according to the different clinical settings, are described in the following 2 paragraphs.

4.4.1 Surgical anesthesia

Twenty-one studies (1289 patients) examined the effect of epinephrine added to intrathecal LA for surgical procedures.33,34,36,39,41,42,45,57,61,62,65,69,73,74,80-82,89,91,97,98 Two of those were using a CSE technique.^62,82 From these trials, we extracted the

endpoints duration of analgesia and time to highest sensory block before the first epidural injection. LA were bupivacaine (9 trials), tetracaine and lidocaine (5 each), and chlorprocaine (1). In 1 trial, both bupivacaine and tetracaine were tested.⁷⁴ Doses of epinephrine ranged from 15 to 500 µg. Intrathecal epinephrine significantly increased the duration of analgesia (WMD 34 min [99%CI 5.9 to 62], p=0.002), the duration of motor block (64 min [37 to 91], p>0.001), and the time to 2 segments regression (20 min [11 to 28], p<0.001). The IS required was reached for the time to 2 segments regression. Although it was not reached for duration of analgesia and of motor block, the limits of the alpha spending boundaries were crossed (Table 4, page 41, Supplemental Table A, page 44, Supplemental Figures B6-B8, pages 71-76). The impact of intrathecal epinephrine on the incidence of hypotension remained unclear due to insufficient sample size (Table 4, page 41, Supplemental Table A, page 44, Supplemental Figures B5-2, page 69).

In addition, the incidences of bradycardia, ephedrine requirement, PONV, and pruritus, and the time to reach the highest sensory block, and pain intensity at rest were analyzed. Intrathecal epinephrine increased the time to reach the highest sensory block (1.4 min [99%CI 0.2 to 2.9], p<0.001). There was no evidence of an impact of adding epinephrine on the other endpoints (Table 5, page 42).

4.4.2 Combined spinal-epidural for labor analgesia

Six trials (371 patients) tested epinephrine added to intrathecal LA for labor analgesia using the CSE technique.38,55,56,60,77,92 LA were bupivacaine (5 trials) and ropivacaine (1). Doses of epinephrine ranged from 2.25 to 200 µg. There were not enough data to definitely conclude on the impact of epinephrine on motor block (IS, 11%), or on arterial hypotension (11%) (Table 4, page 41), Supplemental Table A, page 44, Supplemental Figures B5-3, page 70 and B9, pages 77-78). Incidences of ephedrine requirement, PONV, pruritus, need for cesarean section or

instrumentation, or the risk of neonatal bradycardia were not impacted by epinephrine (Table 5, page 42).

4.5 Loco-regional anesthesia

Six trials (203 patients) tested epinephrine added to a LA for loco-regional anesthesia.49,71,84,85,88,94 LA used were ropivacaine (3 trials), lidocaine (1) and mepivacaine (1). One trial tested both lidocaine and lidocaine CO2.⁷¹ Doses of epinephrine ranged from 100 to 300 µg. Epinephrine increased the duration of analgesia (WMD 66 min [98%CI 32 to 100]); the required information size was reached (Table 4, page 41, Supplemental Table A, page 44 and Supplemental Figure B10, pages 79-80).^88,94 Incidence of block failure was reported in 4 trials; we found no evidence that it was influenced by epinephrine (Table 5, page 42).49,84,85,94

Two studies reported on the duration of motor block; they both suggested that epinephrine prolonged the motor block, but there were not enough patients to allow for data computation.^49,88

4.6 Sensitivity analyses

Significant heterogeneity was found for some of the primary outcomes.

4.6.1 Epidural for labor analgesia

The degree of heterogeneity could be decreased for the outcome arterial hypotension by regrouping the trials using bupivacaine (p for heterogeneity=0.12); this did not change our estimate significantly (RR of this subgroup changed from 0.70 [99%CI 0.27 to 1.81] to 0.51 [0.19 to 1.37]).

4.6.2 Intrathecal anesthesia for surgery

The degree of heterogeneity could be decreased by regrouping trials according to the LA used for the outcome duration of analgesia. This did not change our estimates.

For all other primary outcomes, the number of trials or patients per stratum were insufficient to perform sensitivity analyses.

5 Synthèse

5.1 Résumé des résultats principaux

Dans cette revue systématique, nous avons évalué l'impact de l'ajout d’adrénaline à un AL pour l'anesthésie régionale. Nous avons pu conclure que l'ajout d’adrénaline à l’AL en intrathécal augmente la durée du bloc moteur d’environ 60 minutes, la durée de l’analgésie d’environ 30 minutes et le temps de régression de 2 dermatomes de 20 minutes environ. Cependant, ajouter de l’adrénaline ne change pas le risque

d’hypotension artérielle. De même, l’ajout d’adrénaline à un AL pour un bloc loco- régional augmente significativement la durée d’analgésie d’environ 60 minutes.

Ajouter de l’adrénaline à un AL en péridural n’a aucun impact sur l’intensité de la douleur postopératoire et ne modifie pas le risque d’hypotension artérielle péri- opératoire, d’instrumentation pendant le travail de la femme enceinte ou de césarienne. Nous n’avons pas pu conclure quant à l’impact de l’adrénaline

administrée en péridural sur l’incidence de bloc moteur, d’hypotension artérielle ou de rétention urinaire, ni qu’elle a un impact sur l’intensité de la douleur pendant le travail ou sur l’incidence du bloc moteur postopératoire. De même, les données concernant l’impact de l’adrénaline sur l’analgésie du travail avec une anesthésie combinée péridurale/intrathécale étaient insuffisantes pour pouvoir conclure de son impact. Finalement, nos résultats suggèrent que l’ajout d’adrénaline à un AL est généralement sans danger.

5.2 Qu’est-ce que notre analyse ajoute de nouveau ?

L’intérêt de notre étude est d’avoir étudié l’effet de l’adrénaline ajoutée à un AL dans divers contextes tels que le travail lors de l’accouchement, la chirurgie ou l'analgésie postopératoire, et administrée par 3 voies différentes : péridurale, intrathécale et loco-régionale. Ceci a été possible parce que nous avons inclus plus d’études et par conséquence plus de données plus pertinentes que les revues

systématiques publiées auparavant sur ce sujet.^21,22 Nous avons aussi effectué des analyses plus détaillées (des TSA) ce qui nous a permis d’estimer le nombre de patients (encore) nécessaires pour pouvoir tirer des conclusions définitives sur les avantages et les inconvénients de l’ajout d’adrénaline. Pour la plupart des résultats, la

quantité des informations disponibles était encore trop petite pour permettre de tirer des conclusions fiables.

5.2.1 Adrénaline en intrathécale

En ce qui concerne l’administration d’adrénaline par voie intrathécale, nos analyses ont confirmé certains des résultats précédemment rapportés et ont ajouté des

informations supplémentaires, par exemple que l'incidence de l'hypotension artérielle n'est pas affectée par l’adrénaline.

Une revue précédente comprenant 24 études (1271 patients), portait sur le rôle de l’adrénaline ajoutée à un AL en intrathécal.²² À l'instar de nos résultats, les auteurs ont conclu que l’adrénaline intrathécale prolongeait la durée de l'analgésie et du bloc moteur, le temps pour une régression de 2 dermatomes et le temps pour atteindre le bloc sensoriel maximal. Contrairement à nos résultats, ils ont également constaté que l’adrénaline intrathécale augmentait l'incidence de l'hypotension artérielle et des nausées et vomissements post-opératoires, en particulier avec des doses ≤100 μg. Ces divergences peuvent s’expliquer par le fait que ces auteurs ont également inclus dans leurs analyses des études comparant un opiacé avec un opiacé plus adrénaline, en l’absence d’AL. L’adrénaline diminuant potentiellement la clearance des opiacé en intrathécal, pourrait influencer leur propriété émétique et hypotensive.

A travers les études inclues, les doses d’adrénaline intrathécale présentaient la plus grande variabilité (15 à 500 μg) par rapport aux doses en péridural ou loco-régionale.

La question de la dose idéale d’adrénaline intrathécale à administrer reste encore en suspens.

5.2.2 Adrénaline en péridural

Concernant l’adrénaline administrée en péridural, nos résultats ne démontrent pas de bénéfice ni de risque évident en ce qui concerne l’analgésie postopératoire ou les parturientes en travail, ni pour une anesthésie chirurgicale. En effet, nos résultats de TSA indiquent soit une absence d’effet (« futilité »), soit un manque de patients (« unclear ») pour pouvoir tirer des conclusions sur nos outcomes primaires.

Le rôle de l'adjonction d’adrénaline à un AL lors d’une anesthésie péridurale a été abordé dans 1 revue systématique qui analysait 7 études (257 patients).²¹ Les auteurs

de ce papier ont conclu que le rôle de l’adrénaline dans ce contexte n’était pas quantifiable en raison du nombre limité de données.

La question de la pertinence de l’ajout d’adrénaline à un AL en péridural reste encore à élucider.

5.2.3 Adrénaline en loco-régionale

Enfin, notre méta-analyse est, étonnamment, la première à évaluer l'intérêt de l’adjonction de l’adrénaline à un AL lors d’une anesthésie loco-régionale, bien que cette méthode soit communément utilisée par les anesthésistes. Lorsque l’adrénaline est ajoutée à un AL lors d’un bloc sciatique, fémoral, poplité ou axillaire, la durée de l'analgésie postopératoire est susceptible d'être augmentée d’une heure environ.

Évaluer les risques et les bénéfices de l’adjonction d’adrénaline en loco-régionale reste primordial chez les patients à risque d’ischémie cardiaque ou sensibles aux lésions nerveuses suite à un diminution de flux sanguin secondaire à un diabète, à une chimiothérapie ou une athérosclérose.⁹⁹

5.3 Faiblesses de notre étude

Cette revue systématique présente certaines limitations, la plupart sont dues aux faiblesses des études examinées. Premièrement, la majorité des articles originaux incluaient moins de 50 patients, risquant dès lors de de surestimer les effets bénéfiques de l’ajout d’adrénaline.¹⁰⁰ Deuxièment, la manière de rapporter les résultats pour le même outcome n’était pas toujours similaire d’une étude à l’autre.

Cela suggère une absence d'un plan de recherche clairement défini. Troisièmement, nous avons combiné les résultats qui n'étaient pas nécessairement les issues primaires dans les études inclues. Bien que cela ait ajouté une certaine hétérogénéité à nos analyses, ça a également augmenté leur puissance et leur généralisabilité.

Quatrièmement, nous avons mélangé une grande variété d'AL , avec différentes propriétés vasoconstrictrices, ce qui peut influencer leur pharmacocinétique.¹⁰¹ Cinquièmement, bien que les doses d’adrénaline aient varié d'une étude à l'autre, nous n'avons pas pu établir de relation dose-effet. Finalement, bien que nous ayons adapté les niveaux alpha de signification statistique pour tenir compte des multiples tests effectués, il n'y a pas encore de consensus sur la méthode d'ajustement à utiliser,

et certains pourraient ne pas être en accord avec notre méthode pragmatique. De même, à des fins de clarté, nous avons maintenu les niveaux alpha ajustés pour effectuer les TSA. Le nombre de patients manquants pour arriver à des conclusions définitives peut donc être surestimé.

5.4 Implications cliniques

L’adrénaline est utilisée depuis de nombreuses années en tant qu'adjuvant d’AL dans le but de prolonger le bloc des nerfs sensitifs et de retarder l'absorption systémique de l'AL, réduisant ainsi le risque de toxicité anesthésique. Cette revue systématique suggère que la durée de l'analgésie est susceptible d'être prolongée d'environ 30 minutes lorsque l’adrénaline est ajoutée à un AL intrathécal, et d'environ 60 minutes lorsqu'elle est ajoutée à un AL en loco-régional. Ce degré d'efficacité doit être mis dans son contexte clinique. L'ajout de clonidine à un AL à action intermédiaire ou prolongée, pour un bloc de nerfs périphériques ou de plexus, prolonge la durée de l'analgésie d'environ 120 minutes,¹⁰² et son ajout à un AL en intrathécal prolonge l’analgésie d'environ 100 minutes.¹⁰³ Les opioïdes ajoutés à un AL prolongent la durée de l'analgésie postopératoire encore plus, soit 120 minutes avec le fentanyl de courte durée d'action et plus de 8 heures avec la morphine.¹⁰⁴ De plus, l'ajout de dexaméthasone ou de dexmédétomidine à un AL prolonge la durée de l'analgésie respectivement d'environ 4 et 7 heures.^28,105 Ces données suggèrent qu'il existe des alternatives plus efficaces que l’adrénaline pour prolonger l'analgésie. La question demeure quant à savoir si l'adrénaline, utilisée comme adjuvant, réduit le risque de toxicité systémique aux anesthésiques locaux. Cependant, à moins que l’AL ne soit injecté à des doses très élevées, par exemple, avec de multiples infiltrations sous- cutanées, le risque de toxicité systémique aux anesthésiques locaux reste négligeable.

5.5 Perspectives

Les TSA ont suggéré que d'autres études sur l’adrénaline ajoutée à un AL en intrathécal ne sont probablement pas nécessaires puisque son impact semble bien établi. Cependant, dans le contexte de l'analgésie chez la parturiente en travail, lorsque l’adrénaline est ajoutée à un AL intrathécal ou péridural, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour conclure à son impact concernant le bloc

moteur, l'hypotension artérielle ou le besoin d'instrumentation ou de césarienne. Par conséquence, des études randomisées et contrôlées sont nécessaires pour mieux caractériser l'impact de l'adrénaline ajouté à un AL dans un cathéter péridural pour le travail. Cette remarque s’applique aussi à l'analgésie post-opératoire qui manque de données concernant l’effet de l’adrénaline combinée à un AL en péridural. Enfin, la dose-réponse et la dose la plus adéquate d'adrénaline devant être administrée a encore besoin d’être définie.

5.6 Conclusions

L'ajout d’adrénaline à un AL en intrathécal ou loco-régional prolonge l'analgésie et le bloc moteur de 30 à 60 minutes. L'impact de l'adjonction d’adrénaline à un AL en péridurale ou à une anesthésie combinée péridurale/intrathécale demeure incertain.

6 Annexes

Figure 1. Structure des anesthésiques locaux Figure 2. Synthèse d’adrénaline

Figure 3. Flowchart

Tableau 1. Adjuvants en anesthésie périphérique

Tableau 2. Réponse physiologique de l’adrénaline par organe Tableau 3. Modified outcomes of primary interest

Tableau 4. Outcomes of primary interest for epidural, intrathecal, and locoregional anesthesia

Tableau 5. Other outcomes for epidural, intrathecal, and locoregional anesthesia Supplementary data:

Search strategy

Supplementary Table A: assumptions for TSA Supplementary Table B: included studies Supplementary Table C: definition of outcomes

Supplementary Figure A: Cochrane bias score for included trials Supplementary Figures B: Forest plots, Funnel plots and TSA analyses

Figure 1. Structure des anesthésiques locaux (adapté de pharmacomedicale.org)

Cycle aromatique (lipophile)

Chaîne

intermédiaire Amonium tertiaire (hydrophile)

AMIDES

ESTERS

CO-O-(CH

)

-N

NH-CO-(CH

)-N

R

R

R

R

Figure 2. Synthèse d’adrénaline (adapté de wikipedia.org)

L-Tyrosine L-DOPA Dopamine

Noradrénaline Adrénaline

Tyrsosine hydroxylase

DOPA decarboxylase

Dopamine

β-hydroxylase Phenylethanolamine

N-methyltransferase

Figure 3. Flowchart. GA = general anesthesia; LA = local anesthetic; LRA = loco-regional anesthesia (*axillary, popliteal, femoral, sciatic); RCT = randomized controlled trial.

Adjuvants en anesthésie périphérique Récepteurs impliqués

Clonidine a2 >> a1

Dexaméthasone Récepteur des glucocorticoïdes

Dexmédétomidine a2 >> a1

Kétamine N-méthyl-D-aspartate (NMDA)

Midazolam Acide gamma-aminobutyrique (GABA)

Opiacés Delta, Kappa, Mu

Tableau 1. Adjuvants en anesthésie périphérique

Organe Effets

Cœur Inotrope positif, chronotrope positif, dromotrope positif

Poumons Bronchodilatation

Foie Stimulation de glycogénolyse

Vaisseaux sanguins Vasoconstriction ou vasodilatation Tissu adipeux Augmentation de lipolyse

Muscle strié Contraction facilitée

Œil Augmentation de pression intraoculaire Tableau 2. Réponse physiologique de l’adrénaline par organe

Route of

administration Outcomes of interest Settings

Epidural Motor block Labor, post-operative analgesia

Arterial hypotension Labor, surgical anesthesia, post-operative analgesia

Urinary retention Labor, post-operative analgesia VAS pain at rest Labor, post-operative analgesia Intrathecal Arterial hypotension Labor CSE, surgical anesthesia

Duration of analgesia Surgical anesthesia Duration of motor block Surgical anesthesia Time to 2 segments

regression Surgical anesthesia

Motor block Labor CSE

Urinary retention Labor CSE Loco-regional

anesthesia Duration of motor block Surgical anesthesia Duration of analgesia Surgical anesthesia Time to reach adequate

block Surgical anesthesia

CSE = Combined Spinal-Epidural anesthesia; VAS = Visual Analogue Scale Table 3. Modified outcomes of primary interest