Results

dans un journal à politique éditoriale:

Tschopp C, Tramèr MR, Schneider A, Zaarour M, Elia N. Benefit and harm of adding epinephrine to a local anesthetic for neuraxial and loco-regional anesthesia: a meta-analysis of randomized controlled trials with trial sequential analyses.

Anesthesia & Analgesia 2018; 127: 228-239.

Les parties Introduction et Synthèse sont rédigées en français. A la fin de la thèse sont disponibles la Bibliographie, ainsi que les Annexes avec les différents Tableaux et Figures illustrant cette thèse.

Le résultat de ces analyses a été présenté par M. Tschopp en 2016 lors du congrès de la Société Suisse d’Anesthésie et de Réanimation (numéro d’abstract FM 14), ainsi qu’au congrès annuel de la European Society of Anaesthesiology (numéro d’abstract 03AP05-2).

Déclaration de conflit d’intérêt et financements

L’auteur de cette thèse n’a pas de conflit d’intérêt en lien avec le présent travail.

Financements : aucun.

Abréviations

AL ou LA anesthésique local ou local anesthetic

CI confidence interval

CSE combined spinal epidural

GA general anesthesia

GABA acide gamma-aminobutyrique

IS information size

L-DOPA dihydroxyphénylalanine LCR liquide céphalo-rachidien LRA loco-regional anesthesia

NMDA N-méthyl-D-aspartate

PACU post-anesthesia care unit PCA patient-controlled analgesia

PCEA patient-controlled epidural analgesia PONV postoperative nausea and vomiting RCT randomized controlled trial

RR relative risk

SD standard deviation

TSA trial sequential analysis

VAS visual analog scale

WMD weighted mean difference

Table des matières

1 Résumé ... 9

2 Introduction ... 10

2.1 Historique ... 10

2.2 Pharmacologie des anesthésiques locaux ... 10

2.2.1 Structure ... 10

2.2.2 Mécanisme d’action ... 10

2.3 Types d’anesthésies régionales ... 11

2.3.1 Anesthésie péridurale ... 11

2.3.2 Anesthésie intrathécale ... 12

2.3.3 Anesthésie loco-régionale ... 12

2.4 Adjuvants en anesthésie périphérique (autres que l’adrénaline) ... 12

2.4.1 Opiacés ... 13

2.4.2 Clonidine ... 13

2.4.3 Autres adjuvants ... 13

2.5 Adrénaline ... 14

2.5.1 Etymologie ... 14

2.5.2 Métabolisme ... 14

2.5.3 Mécanisme d’action ... 15

2.5.4 Utilisation médicale d’adrénaline ... 16

2.5.5 Adrénaline en tant que marqueur intravasculaire ... 16

2.6 Contexte de la revue systématique: l’adrénaline comme adjuvant aux AL pour l’anesthésie loco-régionale ... 16

3 Methods ... 18

3.1 Protocol and registration ... 18

3.2 Inclusion criteria ... 18

3.3 Non-inclusion criteria ... 18

3.4 Information sources and searches ... 18

3.6 Data collecting process ... 19

3.7 Data items ... 19

3.8 Risk of bias in individual studies ... 20

3.9 Statistical analyses ... 20

4 Results ... 23

4.1 Selection of trials ... 23

4.2 Trial characteristics ... 23

4.3 Epidural epinephrine ... 24

4.3.1 Labor analgesia ... 24

4.3.2 Surgical anesthesia ... 25

4.3.3 Postoperative analgesia ... 25

4.4 Intrathecal epinephrine ... 25

4.4.1 Surgical anesthesia ... 26

4.4.2 Combined spinal-epidural for labor analgesia ... 27

4.5 Loco-regional anesthesia ... 27

4.6 Sensitivity analyses ... 27

4.6.1 Epidural for labor analgesia ... 27

4.6.2 Intrathecal anesthesia for surgery ... 28

5 Synthèse ... 29

5.1 Résumé des résultats principaux ... 29

5.2 Qu’est-ce que notre analyse ajoute de nouveau ? ... 29

5.2.1 Adrénaline en intrathécale ... 30

5.2.2 Adrénaline en péridural ... 30

5.2.3 Adrénaline en loco-régionale ... 31

5.3 Faiblesses de notre étude ... 31

5.4 Implications cliniques ... 32

5.5 Perspectives ... 32

5.6 Conclusions ... 33

6 Annexes ... 34

7 Bibliographie ... 81

1 Résumé

Cette revue systématique examine les risques et bénéfices de l’ajout d’adrénaline à un anesthésique local (AL) pour une anesthésie péridurale, intrathécale ou loco-régionale. Nous avons cherché, dans les bases de données électroniques, toutes les études randomisées comparant l’administration d’un AL (quel que soit le type d’AL, la dose ou le mode d’administration) combiné à de l’adrénaline, avec le même AL sans adrénaline, et analysé la durée de l'analgésie, le délai de régression de

l’anesthésie de 2 dermatomes, ou tout effet indésirable. Nous avons identifié 70 études totalisant 3644 patients. Notre analyse a montré que l'ajout d’adrénaline à un AL intrathécal augmentait la durée de l’analgésie d’environ 30 minutes, la durée du bloc moteur d’environ 1 heure, et que l’ajout d’adrénaline à un AL pour un bloc loco-régional augmentait la durée de l’analgésie d’environ 1 heure. Notre analyse a également montré que l’ajout d’adrénaline à un AL lors d’une administration péridurale ne diminuait pas l’intensité de la douleur de manière cliniquement pertinente et n’avait pas d’impact sur le risque de présenter une hypotension artérielle durant l’intervention chirurgicale. L’impact de l’adrénaline sur les autres issues n’était pas évaluable par manque de données. Il existe des preuves que l'ajout d’adrénaline à des AL intrathécaux ou pour un bloc loco-régional prolonge

l'analgésie, mais son impact lorsqu'il est ajouté à un AL péridural reste en grande partie inconnu et nécessite d'autres études.

2 Introduction

2.1 Historique

La plante coca était utilisée par les Incas pour ses vertus médicinales longtemps avant que ce composé soit amené en Europe. Afin d’effectuer une anesthésie locale, les feuilles de coca mâchées étaient appliquées directement sur la peau ou la plaie.

Cette technique a permis par exemple d’effectuer des trépanations afin de « traiter » des céphalées persistantes. Les feuilles de coca ont été ramenées en Europe par un explorateur autrichien nommé Scherzer en 1850.¹ A Vienne, le chimiste Albert Niemann isola et cristallisa de la cocaïne pure en 1860 à partir de feuilles de coca.² En 1885, le chirurgien américain William Halsted effectua un bloc de plexus brachial en exposant les nerfs chirurgicalement puis en les infiltrant avec de la cocaïne sous le contrôle direct de la vue.³ Leonard Corning injecta de la cocaïne à proximité de la colonne vertébrale de chiens, effectuant probablement la première anesthésie péridurale en 1885. L’anesthésie intrathécale avec cocaïne a été réalisée pour la première fois en 1898 par August Bier. En 1911, Hirschel rapporta la première anesthésie percutanée du plexus brachial.⁴

2.2 Pharmacologie des anesthésiques locaux

2.2.1 Structure

Les AL généralement utilisés ont tous une structure assez similaire qui consiste en un anneau aromatique et une amine à l’opposé de la molécule. Ces 2 groupes sont séparés soit par une liaison ester (-CO-) ou amide (-NHC-). Cette liaison détermine 2 types de familles : les aminoesters (cocaïne, procaïne, tétracaïne, etc.) et les

aminoamides (lidocaïne, mépivacaïne, bupivacaïne, ropivacaïne, etc.) (Figure 1, page 35).

2.2.2 Mécanisme d’action

Les AL bloquent la conduction nerveuse d’une manière réversible en se liant aux canaux sodiques voltage-dépendants dans la membrane plasmatique nerveuse. Ces

canaux sodiques sont des protéines transmembranaires. Lorsqu’un AL se lie à un canal sodique, il le rend imperméable au sodium, ce qui empêche le potentiel d’initiation et de propagation.⁵

2.3 Types d’anesthésies régionales

L’anesthésie régionale comprend 3 techniques différentes. L’anesthésie péridurale et intrathécale, regroupées sous le terme d’anesthésie neuraxiale, ainsi que l’anesthésie loco-régionale. Ces types d’anesthésies sont considérées comme des techniques de choix pour de multiples interventions chirurgicales et sont fréquemment choisies comme une alternative à l'anesthésie générale.

2.3.1 Anesthésie péridurale

L’anesthésie péridurale consiste à introduire au travers d’un espace intervertébral un cathéter dans l’espace péridural permettant l’injection d’un médicament, en général un AL.

L’anesthésie péridurale pour les parturientes en travail représente actuellement le « gold standard » pour le contrôle des douleurs liées aux contractions. De plus, cette technique permet une prise en charge chirurgicale des complications lors

d’accouchement par voie basse (déchirure périnéale ou délivrance artificielle de placenta) ou encore d’effectuer une césarienne sans recourir à l’anesthésie générale.

En effet, le cathéter peut être utilisé pour injecter une solution anesthésique supplémentaire nécessaire à obtenir une anesthésie chirurgicale. De plus, les parturientes en travail ayant reçu une analgésie par voie péridurale, plutôt que parentérale avec un opiacé, rapportent moins de douleurs avec un meilleur taux de satisfaction. L’analgésie péridurale n’a pas d’impact négatif sur le nouveau-né (oxygénation fœtale, pH néonatal, score d’Apgar à 5 minutes), et n’augmente pas l’incidence d’accouchement par césarienne ou nécessitant une instrumentation vaginale.⁶

Chez les patients bénéficiant d’une analgésie péridurale combinée à une anesthésie générale, pour une chirurgie thoracique ou abdominale, la mortalité post-opératoire est diminuée et une multitude de paramètres cardiovasculaires, respiratoires et

gastro-intestinaux sont améliorés par rapport aux patients recevant uniquement une analgésie systémique post-opératoire.⁷

2.3.2 Anesthésie intrathécale

L’anesthésie intrathécale, aussi appelée anesthésie spinale, consiste à injecter une solution anesthésique, en général un AL, dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) au travers d’un espace intervertébral de la colonne lombaire. Le LCR est contenu dans le sac dural contenant les racines nerveuses médullaires. Contrairement à l’anesthésie péridurale, l’anesthésie intrathécale nécessite un franchissement de la dure-mère. Ce type d’anesthésie est reconnu comme technique de choix pour diverses interventions chirurgicales, comme par exemple, la césarienne. En effet, la parturiente a l’avantage de rester éveillée et l’exposition du nouveau-né aux anesthésiques est limitée.

L’anesthésie intrathécale permet aussi de diminuer les douleurs post-opératoires, ainsi que les risques de broncho-aspirations maternelles et de gestions des voies aériennes difficiles associées à l’anesthésie générale. De plus, Bloom et al. ont montré que le taux d’échec et de complications liés à une anesthésie intrathécale est faible.⁸ L’anesthésie intrathécale est également utilisée lors d’autres procédures chirurgicales comme par exemple la résection de prostate transurétrale et permet alors un bon contrôle des douleurs post-opératoires.⁹

2.3.3 Anesthésie loco-régionale

L’anesthésie loco-régionale consiste à injecter un AL à proximité d’un ou plusieurs nerfs périphériques (par exemple bloc axillaire pour le membre supérieur ou bloc fémoral pour le membre inférieur). Cette technique, fréquemment utilisée lors d’interventions orthopédiques, présente l’avantage, par rapport à une anesthésie générale, d’une récupération rapide, avec un temps d’hospitalisation court, notamment grâce à une diminution des douleurs et des nausées ou vomissements post-opératoires.¹⁰

2.4 Adjuvants en anesthésie périphérique (autres que l’adrénaline) Afin d’améliorer la qualité de l’anesthésie ou de l’analgésie, différentes molécules peuvent être administrés en combinaison avec un AL (Tableau 1, page 38).

2.4.1 Opiacés

Les opiacés (fentanyl, morphine, sufentanil, etc.) ont été bien étudiés dans ce contexte et figurent parmi les adjuvants les plus utilisés. Des récepteurs opioïdes présents dans substantia gelatinosa de la moelle épinière permettent d’augmenter la durée et la profondeur du bloc. La biodisponibilité au niveau de la moelle épinière est proportionnelle au degré de solubilité de l’opiacé.¹¹ Dans les nerfs périphériques cependant, ces récepteurs sont absents. Pour cette raison, les opiacés n’ont pas de place dans l’anesthésie loco-régionale. L’effet secondaire le plus important avec l’utilisation d’opiacés dans l’anesthésie neuraxiale est le prurit, avec une incidence rapportée variant de 20 à 100%.^12-14 La rétention urinaire et la dépression respiratoire sont aussi des effets secondaires communs.

2.4.2 Clonidine

La clonidine est un agoniste a2, partiellement sélectif, à action centrale. Grâce à son activité sympatholytique, la clonidine peut être utilisée comme antihypertenseur ou sédatif. Contrairement aux opiacés, cette molécule ne provoque pas de dépression respiratoire, ni de prurit, nausée ou vomissement. La clonidine produit une analgésie en activant les récepteurs a2 dans la substantia gelatinosa de la moelle épinière. Les effets secondaires comprennent la sédation et l’hypotension orthostatique.

2.4.3 Autres adjuvants

Beaucoup d’autres médicaments ont été testés en tant qu’adjuvant à un AL en anesthésie intrathécale, péridurale ou en anesthésie loco-régionale (p.ex. : la

dexmédétomidine, la dexaméthasone, le midazolam, la kétamine, etc.). Cependant, il faut être conscient que de nombreuses molécules sont utilisées dans un contexte

« Off-label », ce qui n’est pas dénué de risque. C’est pourquoi aujourd’hui, aux Etats-Unis, les études concernant ces molécules utilisées en tant qu’adjuvant doivent être soumises à une certaine régulation (« Investigational New Drug » de la

« Federation Drug Administration » ou d’une autorité équivalente).¹⁵

2.5 Adrénaline

L'adjonction d’adrénaline à un AL est utilisée en anesthésie périphérique depuis plus d’un siècle afin de diminuer l’absorption de l’AL et de prolonger l’anesthésie. Cet effet médié par l’adrénaline provient d’une vasoconstriction qui diminue localement le flux sanguin et donc la résorption de l’AL au site d’injection.^8,9 Ce mécanisme est soutenu par plusieurs études ayant montré une diminution de concentration

plasmatique d’AL lorsque de l’adrénaline est ajoutée. Cependant, l’adrénaline

possède aussi un effet analgésique intrinsèque médié par les récepteurs a2 situés dans la corne dorsale de la moelle épinière.¹⁰ Malgré l’utilisation répandue de l’adrénaline en tant qu’adjuvant à un AL pour l’anesthésie régionale, son réel impact reste

aujourd’hui encore mal décrit.

2.5.1 Etymologie

En 1901, Jokichi Takamine, un chimiste japonais, fit breveter un extrait purifié des glandes surrénales qu’il appela « adrénaline », ad renes signifiant « près du rein » en latin. Un peu avant, en 1897, le pharmacologue américain John Abel avait déjà obtenu un extrait des glandes surrénales et utilisa le nom « épinéphrine » pour le décrire, epi et nephros signifiant « au-dessus des reins » en grecque. Pour cette raison, cette substance est appelée adrénaline en Europe et épinéphrine aux Etats-Unis.¹⁶

2.5.2 Métabolisme 2.5.2.1 Biosynthèse

L’adrénaline, tout comme la dopamine et la noradrénaline fait partie des

catécholamines. Elle est sécrétée majoritairement par la médullo-surrénale et par certains neurones. Sa synthèse débute dans les neurones catécholaminergiques par l’hydroxylation de l’acide aminé tyrosine en dihydroxyphénylalanine (L-DOPA).

Cette transformation représente l’étape limitante dans la synthèse de l’adrénaline. La L-DOPA est ensuite décarboxylée en dopamine. Cette dernière est hydroxylée en noradrénaline, qui à son tour est méthylée pour obtenir au final l’adrénaline (Figure 2, page 36).

2.5.2.2 Catabolisme

L’adrénaline est métabolisée principalement dans le foie, mais aussi dans une certaine mesure par les cellules nerveuses et dans d’autres tissus. Elle a une durée d’action très courte, d’environ 2 minutes, et est rapidement dégradée par deux enzymes. L’adrénaline est premièrement transformée en métanéphrine (métabolite inactif) par l’enzyme catéchol-O-méthyltransférase puis en acide

vanillyl-mandélique par la monoamine-oxydase.¹⁷ 2.5.2.3 Excrétion

L’adrénaline est excrétée dans les urines sous différentes formes : environ 40% sous forme d’acide vanillyl-mandélique, 40% sous forme de métanéphrine, 7% sous forme de 3-méthoxy-4-hydroxyphénoglycol, 2% sous forme d’acide

3,4-dihydroxymandélique et 1% sous forme d’adrénaline intacte. Le reste est excrété sous forme de dérivés acétylés.¹⁸

2.5.3 Mécanisme d’action

En tant qu’hormone et neurotransmetteur, l’adrénaline qui a des effets agonistes directs via les récepteurs a1,a2,b1, b2 et b3, agit sur presque tous les tissus du corps.

Son action dépend de la dose et de la distribution des récepteurs alpha et bêta sur les organes.

A dose faible, l’adrénaline agit de préférence sur les récepteurs bêta. Les récepteurs b1 stimulés engendrent au niveau du cœur un effet inotrope, chronotrope et

dromotrope positif. La stimulation des récepteurs b2 provoque une relaxation des muscles lisses engendrant une bronchodilatation, une vasodilatation, une diminution de la motilité gastrique, une relaxation de l’utérus et de la vessie ainsi qu’une

hyperglycémie secondaire à une augmentation de la glycogénolyse. Les récepteurs b3, situés principalement dans le tissu adipeux augment la lipolyse suite à une stimulation par l’adrénaline.

A dose plus importante, l’adrénaline stimule autant les récepteurs alpha que bêta. Les récepteurs a1 stimulés augmentent la contraction de la musculature lisse, notamment dans les vaisseaux sanguins, menant à une vasoconstriction (Tableau 2, page 39).

Finalement, l’adrénaline ne traverse pas la barrière hématoencéphalique, mais franchit la barrière placentaire et apparaît dans le lait maternel.

2.5.4 Utilisation médicale d’adrénaline

L’adrénaline est utilisée dans le traitement de plusieurs pathologies. L’arrêt cardio-respiratoire est traité par de l’adrénaline qui vise à permettre le retour à une

circulation spontanée. Une perfusion d’adrénaline peut aussi être employée en cas de bradycardie symptomatique. L’adrénaline est le traitement de choix de l’anaphylaxie, en particulier du choc anaphylactique. Une crise asthmatique ne répondant pas aux agents bronchodilatateurs classiques ou une laryngo-trachéo-bronchite (croup) sont aussi traitées par adrénaline.

2.5.5 Adrénaline en tant que marqueur intravasculaire

L’adrénaline peut être aussi utilisée en anesthésie régionale dans le but de détecter une injection intravasculaire d’AL. Lors de la pose d’un cathéter péridural pour une patiente en travail, 10 à 15 µg d’adrénaline peuvent être injectés en tant que

marqueur intravasculaire, avec une dose test d’AL. Une augmentation de la

fréquence cardiaque de plus de 10 battements par minute, ou une augmentation de la pression systolique de plus de 15 mmHg, suggèrent une injection intravasculaire.¹⁹ Pour une anesthésie loco-régionale, l’adrénaline peut aussi être utilisé en tant que marqueur intravasculaire. Cependant, avec l’utilisation toujours plus répandue de l’ultrason, cette pratique est devenue obsolète. En effet, un bloc nerveux écho-guidé par ultrason permet une diminution du risque d’injection intravasculaire d’AL de presque 8 fois.²⁰

2.6 Contexte de la revue systématique: l’adrénaline comme adjuvant aux AL pour l’anesthésie loco-régionale

Les bénéfices et l'incidence des effets indésirables associés à l'utilisation de l’adrénaline en tant qu’adjuvant aux AL pour l’anesthésie régionale ne sont pas clairement définis. Le but de cette thèse est de mieux comprendre les bénéfices de l’adrénaline en tant qu’adjuvant pour différents types d’anesthésie régionale en

effectuant une méta-analyse se basant sur une revue systématique des essaies randomisés publiés jusqu’à novembre 2017.

Seules deux revues systématiques ont été jusqu’à présent publiées à ce sujet. Une première revue systématique d’études randomisées et contrôlées analysant l’effet de l’adrénaline ajoutée à un AL en péridural, dans divers contextes opératoires, mais excluant l’analgésie pour accouchement, n'incluait pas suffisamment de données pour tirer des conclusions valables.²¹ L'adrénaline intrathécale a été examinée dans une méta-analyse incluant aussi des études portant sur l’ajout d’adrénaline à un opioïde sans AL, rendant les résultats difficiles à interpréter.²² L’administration d’adrénaline en tant qu’adjuvant à un AL pour l’anesthésie loco-régionale n’a pas encore été étudiée dans une revue systématique. Finalement, les dosages d’adrénaline en tant qu’adjuvant varient beaucoup à l’intérieur des différents sous- groupes

d’administration.

Dans cette revue systématique et méta-analyse, nous cherchons à évaluer l'impact de l'ajout d’adrénaline à un AL pour l'anesthésie péridurale, intrathécale ou

loco-régionale. Par souci de clarté, toute administration d’un AL en périneural ou autour d’un plexus est considérée comme anesthésie loco-régionale. Notre but est de chercher si l'ajout d’adrénaline entraîne un effet clinique, bénéfique ou délétère. De plus, nous utilisons une méthode statistique nommée TSA (Trial Sequential

Analysis) afin d’identifier si des études supplémentaires, dans ces différents types d’anesthésie périphériques, sont encore nécessaires.²³

3 Methods

3.1 Protocol and registration

The protocol of this meta-analysis was registered in PROSPERO (CRD:

42015026148). Changes to the protocol are notified in the section "Data items". We followed the PRISMA recommendations for data reporting.²⁴

3.2 Inclusion criteria

We included RCTs comparing any regimen of any local anesthetic (LA) with epinephrine (experimental intervention) with the same LA regimen but without epinephrine (control intervention). Trials were considered if they tested perineural or plexus blocks, or intrathecal or epidural anesthesia in adults (³18 years) undergoing any surgery, or in parturients during labor. When an additional adjuvant to the LA was used (for example, opioids or clonidine), the trial was included as long as the adjuvant was used in a strictly controlled manner (i.e. administration of the same regimen of the adjuvant in both experimental and control groups). For eligibility, a study had to report on at least one of the following outcomes: duration of analgesia (defined as the time in minutes from injection to first request of analgesia), time from injection to 2 segments regression (for intrathecal anesthesia), need for

supplementary LA or systemic rescue analgesia, or incidence of any adverse effects.

3.3 Non-inclusion criteria

We did not consider trials reporting on digital nerve blocks, blocks for dentistry, LA infiltration (for instance, subcutaneously) or if epinephrine was added to a regional anesthesia regimen in the absence of a LA. Furthermore, we did not consider studies published as abstracts only.

3.4 Information sources and searches

Databases (MEDLINE, CENTRAL, EMBASE, GOOGLE SCHOLAR) were

searched using a high-sensitivity and low-specificity search strategy. The key words

“epidural”, “peridural”, “extradural”, “spinal”, “intrathecal”, “block”, “epinephrine”,

“adrenaline”, “analgesia” and “anesthesia” were combined using the Boolean

meanings of “AND” and “OR”. The last electronic search was performed in October 2016. We also searched trial registries in November 2017 to identify potentially eligible trials. Bibliographies of retrieved articles were checked for additional references. No language restriction was applied (Supplementary Data: Search strategy, page 43).

3.5 Study selection

Studies were selected independently by 2 authors. One^* screened all references based on titles and abstracts and excluded references that obviously did not adhere to our inclusion criteria. Criteria for inclusion and non-inclusion were checked by a further author. Full reports were screened for final inclusion by 2 authors.

3.6 Data collecting process

One author^* extracted all relevant information from the original reports. Another author checked all extracted data. Discrepancies were resolved through discussion with an additional author. Authors of included studies were contacted to obtain supplemental relevant information; for instance, we asked them for exact values of means and standard deviations (SD) that were reported in graphs only, or for data reported as medians with ranges, or for unpublished outcomes. If contacting the

One author^* extracted all relevant information from the original reports. Another author checked all extracted data. Discrepancies were resolved through discussion with an additional author. Authors of included studies were contacted to obtain supplemental relevant information; for instance, we asked them for exact values of means and standard deviations (SD) that were reported in graphs only, or for data reported as medians with ranges, or for unpublished outcomes. If contacting the

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