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Le suivi des malades antigène Hbs positif

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(1)

Le suivi des malades antigène Hbs positif

Modalités de suivi du patient traité

Denis OUZAN

Patrice COUZIGOU

(2)

Cas clinique 1

• Homme de 41 ans , caucasien , 68 Kg pour 1m75 ,consulte en mars 2004 pour :

• AgHBs +,anti HBe +, ALT :118 UI/ml N <40

• Anti delta - , Anti VIH -

• ADN du VHB : 3 050 000 UI/ml (TaqMan)

(3)

PBF Avril 2004

• 25 mm

• 18 EP

• Knodell A : 9 F : 1

• Métavir A 2 F 2

(4)

Faut il traiter ce patient?

• Oui

• Non

(5)

Quels malades AgHBe- traiter ? Recommandations AASLD 2007

Ag HBe -

ALAT < N

HBV DNA < 2000 UI/ml

N < ALAT < 2N

HBV DNA 2000-20000 UI/ml

ALAT > 2

HBV DNA > 20000 UI/ml

Surveillance Traitement si élévation des ALAT ou ADN

Biopsie hépatique Traitement si

fibrose significative ou inflammation modérée à sévère

Traitement si persistance

Biopsie optionnelle

Lok et al Hepatology 2007;45:507-539

(6)
(7)

Quelles techniques de dosage de l’ADN du VHB choisir?

10

2

10

3

10

4

10

5

10

6

10

7

10

8

10

9

10

10

10

1

HBV Digene Hybrid-Capture I HBV Digene Hybrid-Capture II

Ultra-Sensitive Digene Hybrid-Capture II Versant HBV DNA 1.0

Amplicor HBV Monitor Cobas Amplicor HBV Monitor

Versant HBV DNA 3.0 Techniques

sensibles dans les

valeurs hautes Techniques

sensibles dans les

Valeurs basses

Cobas Taqman HBV

Real Art HBV PCR Essay PCR en

temps réel

ADN VHB IU/ml

Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Locarnini et al.

Antivir Ther. 2004 Oct;9(5):679-93

(8)

Que proposer en 2004 ?

• Lamivudine

• Adéfovir

• Interféron Pégylé

• Association

(9)

Réponse virologique obtenue chez les patients Ag HBeAg-

73%

52%

40% 34%

71% 73%

53%

Se ru m H BV D N A – ( P CR)

Lamivudine Adefovir

Années

1 2 3 4

71%

Années

1 3 4 5 62%

*Outcome of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B on long-term nucleos(t)ide analog therapy starting with lamivudine. Papatheodoridis G, et al.Hepatology. 2005 Jul;42(1):121-9.

** Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Hadziyannis S, Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51.

(10)

0 10 20 30

19% 20%

7%

m al ad es ( % )

PegIFN + placebo

PegIFN + lamivudine

lamivudine

n=177 n=179 n=181

LD 400 copies/ml

Charge virale indétectable après 1an de traitement par Peg IFN chez les patients AgHBe(-)

Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. P. Marcellin et al. N Engl J Med.

2004 Sep 16;351(12):1206-17.

(11)

Traitement : Adefovir 10mg/J Juin à Décembre 2004

• JUIN 04 ADN du VHB : 3 050 000 UI/ml

• SEPT 04 : 637 000 UI/ml

• DEC 04 : 351 000UI/ml

Taux d’ ALT normal

(12)

Que proposer à ce patient, qui après 6 mois de traitement par Adefovir garde

une charge virale >10 5 UI/ml?

1. Poursuivre l’adefovir seul

2. Remplacer l’adefovir par la lamivudine

3. Associer l’adefovir à la lamivudine

(13)

Que proposer à ce patient, qui après 6 mois de traitement par Adefovir garde

une charge virale >10 5 UI/ml?

1. Poursuivre l’adefovir seul

2. Remplacer l’adefovir par la lamivudine

3. Associer l’adefovir à la lamivudine

(14)

Adefovir + Lamivudine Janvier 05 à Septembre 07

• Janvier 05 ADN du VHB : 351 000 UI/ml

• Juin 05 1290 AgHBs +

• Décembre 05 895

• Juin 06 <6 AgHBs +

• Décembre 06 <6 AgHBs +

• Juin 07 <6 AgHBs -

• Septembre 07 <6 AgHBs -

(15)

Charge virale indétectable après 1 an de

traitement par Adefovir chez les patients AgHBe-

51%

0 20 40 60 80 100

LD 400 copies/ml

ADV

0%

Placebo

Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med 2003; 348:800-7. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.

(16)

Adefovir dipivoxil chez les patients Ag HBe-

% p at ien ts 62%

73%

71% 71%

18%

11%

0% 3%

0 20 40 60 80 100

1 an 2 ans 3 ans 4 ans

Réponse virologique

1

Résistance génotypique

1) ADN VHB < 1000 copies/mL par PCR Roche Amplicor Monitor (N=70)

5 ans 67%

29%

Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Hadziyannis S, Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51.

(17)

0 10 20 30 40 50 60 80 100

0 10 20 30 40 50 60

% Patients avec resistance

à la semaine 192

>1000 cp/ml 49%

6%

<1000 cp/ml

P<0.001

70 90

17/35 5/89

HBV-DNA à la semaine 48

Résistance à 4 ans chez patients AgHBe- traités par Adefovir

Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Hadziyannis S, Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51.

(18)

Séroconversion HBs sous Adéfovir

469 patients (344 Ag HBe+ / 125 Ag HBe-) sous adefovir (ADV)

Shiffman M et al, J of hepatol 2004,

0 1 2

Total Ag HBe+ Ag HBe-

2 % 1,6 %

1,9 %

9/469 7/344 2/125

Tous les patients ADN-VHB négatif et ALAT normales au moment de la séroconversion HBs

Durée médiane de traitement avant la séroconversion HBs

Ag Hbe+

n = 7

Ag Hbe- n = 2 Durée médiane (sem.)

pour séroconversion HBs 48,5 (56-120

44,3 (16-73)

La séroconversion HBs est durable (suivi médian 80 semaines : 27-121)

(19)

Que proposer en 2008 ?

1. Entécavir

2. Lamivudine 3. Adéfovir

4. Interféron pégylé

5. Association

(20)
(21)
(22)

Charge virale indétectable après1an de traitement par Entecavir chez les patients AgHBe -

A D N V H B i ndét ec tabl e (% )

72%

90%

0 20 40 60 80

100 LD 300 copies/ml

ETV LVD

Lai CL, et al. N Engl J Med 2006; 354:1011-20. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B.

(23)

70% 82% 90% . 58% 70% 72%

0 24 36 48 0 24 36 48 Indétectable

3 5 7 9

≥11

324 316 296 314 311 302 285 297

Entecavir Lamivudine

Semaines de traitement

% P at ient s en fonct ion de la ch ar ge vi ral e* (l og 10 co pi es/ m l)

Repartition des patients en fonction de la charge virale

Rapport d’étude clinique AI463027 – Résumé des charactéristiques du produit BARACLUDE® (entecavir)

Lai et al, Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis BNEJM 2006 ;354:1011-1020

(24)

Résistance après 4 ans d’Entécavir

Lamivudine-résistants 1 an

n = 187 2 ans

n = 146 3 ans

n = 80 4 ans n = 53

% ADN VHB < 57 UI/ml 22 27 34 47

Nb Résistance génotypique 6 8 19 9

Nb Echappement 1 10 16 15

% cumulé de résistance 1 11 27 39

Naïfs 1 an

n = 663 2 ans

n = 278 3 ans

n = 149 4 ans n = 120

% ADN VHB < 57 UI/ml 81 84 89 91

Nb Résistance

génotypique 1 1 1 0

Nb Echappement 1 0 1 0

% cumulé de résistance < 1 < 1 < 1 < 1

EASL 2007 – OUR YEAR ASSESSMENT OF ETV RESISTANCE IN NUCLEOSIDE-NAIVE AND LAMIVUDINE REFRACTORY PATIENTS - R.T. Colonno et al - J. Hepatol Volume 46, Supplement 1, Pages i-viii, S3-S325 (April 2007) Page S294 - Abstract 781

(25)

ADN VHB à 24 semaines

LDT LAM

Patients AgHBe Positif

Patients AgHBe Négatif

4

25 29 30

2

12

20

60

9

24

41 45

5 6

50 56

0 20 40 60 80 100

< LQ LQ – 3 log 3 – 4 log > 4 log

% r ésist ance à 2 ans

< LQ LQ – 3 log 3 – 4 log > 4 log

Di Bisceglie et al. AASLD 2006

La réponse antivirale précoce permet

de prédire la résistance

(26)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

VHB DNA <400 copies/mL p<0,001

% d e p at ien ts

93 % 63 %

72 % 68 %

Amélioration histologique

ns

Tenofovir Adefovir

Tenofovir vs Adefovir aprés un an de traitement chez les malades HBeAg Negatif

A Randomized, Double-Blind, Comparison of Tenofovir DF (TDF) versus Adefovir Dipivoxil (ADV) for the Treatment of HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B (CHB): Study GS-US-174-0102. P.Marcellin et al AASLD 2007

(27)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 7

6 5 4 3 2 1

Tenofovir Adefovir

p<0.01

semaines

Tenofovir vs Adefovir

Evolution de la charge virale

(ADN VHB log10 copies/mL)

A Randomized, Double-Blind, Comparison of Tenofovir DF (TDF) versus Adefovir Dipivoxil (ADV) for the Treatment of HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B (CHB): Study GS-US-174-0102. P.Marcellin et al AASLD 2007

(28)

24%

38%

49%

67% 65%

0%

3%

11%

18%

29%

<1% 4%

22%

13% 17%

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

In ci d en ce d e l a r ési st an ce ( % )

LAM ADV ETV LDT FTC

1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans

Incidence de la résistance chez les patients sous monothérapie

antivirale

CHANG et al., J Gastroenterol Hepatol, 2004;

Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Hadziyannis S, Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51.

COLONNO et al., EASL 2007;

LAI et al., AASLD 2006 (GLOBE STUDY);

A double-blind placebo-controlled study of emtricitabine in chronic hepatitis B. Lim et al. Arch Intern Med. 2006 Jan 9;166(1):49-56.

(29)

Traitement par analogues Profils de résistances croisées

LAM

ADV

ETV

LdT

FTC

(30)

RÉSISTANCE GÉNOTYPIQUE

● mutation avec changement en acide aminé

● Nomenclature

rt (reverse transcriptase )suivie de l’AA original , du numéro du codon, puis de l’AA muté

ex:

rtM204I et rtM204V pour les

mutations fréquentes de la lamivudine et non mutation YMDD (nomenclature des AA:

Y pour Tyrosine,M pour Méthionine,D pour A.Aspartique)

avec uniquement changement de la Méthionine

(31)

Réponse insuffisante

>10 4 copies/mL

Début du traitement

Réponse complète

<300 copies/mL Réponse partielle 300-10 4 copies/mL

Semaine 12 : Définition de la non réponse Semaine 24 : Prediction de l’efficacité

Stratégies de traitement par analogues en fonction de

l’évolution du taux de l’ADN du VHB

Keeffe EB et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:890-7

(32)
(33)

Protéger

• Dépister l’entourage et prévenir la contamination

• Prévenir contre l’alcool, la drogue, le tabac, le canabis et la prise de poids

A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States.

Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Feb;2(2):87-106

Chronic hepatitis B. Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology. 2007; 45:507-39

(34)

Cas clinique 2

• Femme 40 ans, tunisienne vivant en France depuis 35 ans

• Découverte récente d’un Ag HBs+

• Pas de facteur de risque

• Bilan : AgHBe -, AntiHBe+, ALAT N,

ADN du VHB : 1500 UI/ml (Taqman)

(35)

Quel est votre diagnostic ?

1. Portage inactif

2. Hépatite chronique B guérie

3. Infection par un mutant pré-C

4. On ne peut pas conclure

(36)

On ne peut pas conclure

Vous avez surveillé cette malade et avec un recul d’1 an:

- 3 dosages d’ALAT normaux

- 3 dosages d’ADN VHB à 2000 et 2500 UI/ mL

- Echographie hépatique normale

(37)

Consensus : Patients HBe négatifs

• Ag HBs +, anti-HBe +

– Porteur inactif: ALAT normales, ADN

< 10 5 copies/ml, écho normale, (histo:

foie normal)

– Infection chronique par un mutant

pré-C: ALAT>N, ADN ≥ 10 5 copies/ml

→ histologie

→ Suivi ALAT et ADN sur un an

EASL Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol 2003; 39 (suppl 1)

(38)

“Mutant AgHBe -” : fluctuations des ALT et de l’ADN

“Porteur inactif”

Hadziyannis et al, Hepatology 2001 3

1

Diag

ALT (IU/mL) HBV DNA (copies/mL)

0 2

100 200 300 400 500

10x10

-1

20x10

-1

30x10

-1

40x10

-1

50x10

-1

ALT

HBV DNA

années

(39)

« Porteur inactif » Quels risques évolutifs ? Les lésions histologiques sont minimes

- 58 porteurs inactifs suivi 3.1 ans (0.5 à 11 ans) - Score d’Ishak: 3.4 (0 à 6)

- Score Fibrose: 1.4 (0 à 4)

- Score nécrotico-inflammatoire: 2 (0 à 4)

Martinot-Peignoux J Hepatol 2002

(40)

Avec une charge virale basse le risque de cirrhose est faible

Années de suivi in cid en ce Cu m u lée d e cir rh o se ( % su je ts)

HBV DNA à baseline , copies/ml

≥10

6

(n=602) 10

5

–<10

6

(n=333) 10

4

–<10

5

( n=628) 300–<10

4

( n=1,150)

<300 (n=869) 20

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 0

40

30

4.5%

5.9%

9.8%

23.5%

36.2%

Incidence Cumulative de la cirrhose

(N=3,582) Hazard Ratio

(95% CI)

9.8 (6.7-14.4)

5.9 (3.9-9.0)

2.5 (1.6-3.8)

1.4 (0.9-2.2)

1.0 (reference)

Iloeje Gastroenterology. 2006

(41)

Manno, Gastroenterology 2004

« Porteur inactif »: risques évolutifs ?

Espérance de vie identique à la population générale

296 porteurs Inactifs: 2 CHC 157 contrôles:

1 CHC

(42)

Le dépistage du CHC par échographie +AFP est recommandé tout les 6mois chez :

• Asiatiques > 40 ans

• Africains > 20 ans

• Tous les malades cirrhotiques

• Tous les malades avec un ATCD familial de CHC

• Chez les malades sans cirrhose , tous ceux

qui ont une maladie très active et un taux d’ ADN du VHB élevé

Recommandations AASLD Hépatology nov 2005

(43)

Evolution

- 5 ans après, elle présente un cancer du sein

- chirurgie et chimiothérapie adjuvante

- bilan biologique:

ALAT 20 UI/ mL

ADN VHB: 2500 UI/ mL

AgHBe-, AcHBe+

Que proposez vous ?

(44)

Que proposez vous ?

1- une surveillance des ALAT sans traiter l’infection à VHB

2- une surveillance des ALAT et de l’ADN sans traiter le VHB

3- vous différez la chimiothérapie en raison du VHB

4- Vous faites la chimiothérapie en traitant le VHB

(45)

Que proposez vous ?

1- une surveillance des ALAT sans traiter l’infection à VHB

2- une surveillance des ALAT et de l’ADN sans traiter le VHB

3- vous différez la chimiothérapie en raison du VHB

4- Vous faites la chimiothérapie en traitant le VHB

(46)

Réactivation

• Haut risque : 38 à 63 % après chimio ou immunosuppression ou anti TNF

• Mortalité : 41%

• Le traitement par lamivudine est efficace chez 69% des patients

• La prévention par lamivudine est

efficace chez 97% des patients

Hui CKL et al Gastroenterology 2006,131,59 Shibolet et al Blood 2002;100, 391

Yeo et al Am.J.Clin.Oncol. 2005;28: 384

(47)

AgHBs (+)

ALT et ADN

Avis spécialisé:

traitement anti VHB quelque soit la charge virale

suivre ALT et

ADN VHB

Avis spécialisé:

si porteur inactif arrêt TT antiviral

6 à 12 mois après arrêt chimio

Consensus pour la prévention de la réactivation de l’hépatite B

en Hémato-oncologie *

lamivudine 100 mg/ j

* Br J Haematol 2007;136:699

(48)

CAS CLINIQUE 3

• Homme 50 ans, AgHBs+, Ag HBe+

• PBF: A2F3

• Traitement par Lamivudine depuis 2ans normalisation ALAT, ADN du VHB entre 800 et 1000 UI/ml (PCR en temps réel )

• Dernier contrôle : ADN 52000 UI/ml,

Ag HBe+ ALAT N

(49)

Que faites vous ?

1.Je remplace la lamivudine par entecavir 2.Je continue la lamivudine seule

3.Je remplace lamivudine par adefovir

4.J’ajoute adéfovir à la lamivudine

(50)

Que faites vous ?

1.Je remplace la lamivudine par entecavir 2.Je continue la lamivudine seule

3.Je remplace lamivudine par adefovir

4.J’ajoute l’adéfovir à la lamivudine

(51)

Traitement antiviral

1 log 0.0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0 +1.0

1 log

Echec secondaire au traitement antiviral

Echec secondaire

Locarnini et al. Antiviral Therapy 2004; 9:679-693

A DN V HB Log

10

Echec primaire

(52)
(53)

Ajout de l’ ADV dès le rebond virologique, n=35

Ajout de l’ADV dès le rebond biochimique, n=36

0 20 40 60 80 100

3 6 12 18 24

0 20 40 60 80 100

0 6 12 18 24

ADN VHB indétectable Normalisation des ALAT

0

p<0.0001

Étude menée chez les patients AgHBe- cirrhotiques LAM-R

Prendre en charge le patient dès le rebond de charge virale

Lampertico et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 582-583A. Poster 983, AASLD 2005

(54)

0 5 10 15 20 25 30 35 40

ADV mono (n=14)

ADV+LAM (n=28)

Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B.

Rapti et al Hepatology 2007 Feb;45(2):307-13

21%

0%

Patients avec R-ADV

(%)

P<0.05

ADV+LAM vs ADV seul chez pts LAM-R

Résistance virologique à 3 ans

(55)

Résistance chez les patients LAM-R

0 5 10 15 20

Adefovir switch

Adevofir add-on

Entecavir switch

baseline Year 1

Year 2 Year 3

Lampertico et al AASLD 2006; Colonno et al AASLD 2006

(56)

Lamivudine Clevudine Telbivudine Entecavir Adefovir Tenofovir

Wild-type S S S S S S

M204l R R R ? S S

L180M + M204V

R R R

S S

A181 T/V ? S S R S

N236T S S S S R

I169T + V173L +

M250V* R ? R R S S

T184G +

S202lI/G * R

?

R R S S

.

Résistances croisées entre les analogues

Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507 Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34;.Delaney et al. AAC 2006 ;

Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007

(57)

18 mois plus tard,sous association lamivudine + adefovir

• AgHBs+,

• ADN du VHB indétectable

(PCR en temps réel)

• Ag Hbe- , Anti HBe +

• ALAT N

(58)

21 25

12 29

43

21 31

27 32

22 29 22

30

0 20 40

60 Collation of currently available data – not from head-to-head studies Lamivudine

1

Adefovir

2

Entecavir

3–4

Telbivudine

1

1

2

3

Pa ti e n ts w ith H B e A g ser o co n v er si o n ( % )

Duration of therapy (years)

HBeAg seroconversion rates

1 2 1 2* 1 2 1 End of

Follow-up‡

Peg-IFN2a

5

1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. J Hepatol. 2005; 40(S2):S31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10; 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.

* cumulative confirmed

Kaplan-Meier analysis

Peg IFN alpha-2b

6

1 End of Follow-up‡

24–26 weeks off treatment

(59)

Les bonnes indications de l’IFN pégylé

• Patient jeune ( analogues et grossesse… )

• traitement de durée définie ( AgHBe positif)

• Facteurs prédictifs de bonne réponse

– Charge virale « faible » ≤ 7 -8 log – ALAT ≥ 3 x N

– (Génotype A ou B)

Chances de séroconversion ≈ 50%

(60)

Association Lamivudine + ADV chez les malades AgHBe +

115 patients : résultats S52

Sung JJY et al. J Hepatol 2003; 38: 25

48%

39%

19%

2%

70%

43%

20% 20%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

ALAT nle ADN VHB negatif Ag HBe négatif Mutant YMDD

ADV + LAM

LAM

(61)
(62)

Que faites vous de l’association

adefovir+lamivudine qui a entrainé un seroconversion HBe ?

1.J’arrête immédiatement l’association 2.Je continue la lamivudine seule

3.Je continue l’ adefovir seul

4.J’arrête l’association au bout de 6mois

5.Je poursuis indéfiniment l’association

(63)

Que faites vous de l’association

adefovir+lamivudine qui a entrainé un seroconversion HBe ?

1.J’arrête immédiatement l’association 2.Je continue la lamivudine seule

3.Je continue l’ adefovir seul

4.J’arrête l’association au bout de 6mois

5.Je poursuis indéfiniment l’association

(64)

Durabilité de la séroconversion HBe Lam vs IFN

Van Nunen AB, et al. Gut. 2003; 52:420-4. Durability of HBeAg seroconversion following antiviral therapy for chronic hepatitis B: relation to type of therapy and pretreatment serum hepatitis B virus DNA and alanine aminotransferase

Récurrence de l’AgHBe à 3ans après arrêt de traitement suite à la perte de l’AgHBe, à la séroconversion AgHBe et à la

négativation de l’ADN VHB.

54%

32%

0 20 40 60 80 100

0 26 52 78 104 130 156 Temps (semaines)

(% ) r écu rr en ce cu m u lée d e A g H B e

LAM

IFN

(65)

Traitement de l’hépatite B :

durabilité de la séroconversion HBe après traitement par Adefovir Dipivoxil (ADV)

• 66 patients (22 % caucasien, 76 % asiatiques) 34 ans (22-63) , suivi après arrêt ADV

– Durée médiane sous ADV : 53 sem. (4-192) – 86 % ADN VHB < 1 000 cp/ml

– 89 % ALAT normales

Durabilité de la séroconversion HBe après traitement par ADV (suivi médian sans traitement : 55 semaines (5-114)

91 %

0 20 40 60 80 100

Ag Hbe- / Ac Hbe+

n = 60

Ag Hbe- / Ac Hbe- n = 2

Ag Hbe+ / Ac Hbe- n = 4

3 % 6 %

%

T.T. Chang, EASL 2004, abstract 424

(66)

CONCLUSIONS 1

• Plusieurs armes thérapeutiques utilisables seules ou en association :

– Entecavir

– Tenofovir (+ 3TC =Truvada) – Adefovir

– Lamivudine – Peg-IFN

• Le choix repose sur la puissance antivirale

et l’importance de la barrière génétique

(67)

CONCLUSIONS 2

1. Ne traiter que ceux qui ont besoin

2. Initier un médicament puissant avec une forte barrière génétique

3. Ajouter un 2eme médicament si la virémie reste détectable à S24

4. En cas de rechute : vérifier l’observance ajouter un médicament au profil de résistance complémentaire

(68)

Séquençage direct en PCR

- peu sensible ( + si >10-20% de mutants)

- détection nouvelles mutations

• RFLP

Hybridation inverse

- sensible ( + si >5% de mutants ) - mutations connues

• Séquençage ( Microchip )

- analyse en spectrométrie de masse (+ si >1% de mutants )

- séquençage single genome (+ si > 0.1% de mutants )

VHB ET ANALOGUES

MUTATIONS . MÉTHODES DE DÉTECTION

(69)

RÉSISTANCE GÉNOTYPIQUE

● mutation avec changement en acide aminé

● Nomenclature

rt (reverse transcriptase )suivie de l’AA original , du numéro du codon, puis de l’AA muté

ex:

rtM204I et rtM204V pour les

mutations fréquentes de la lamivudine

et non mutation YMDD (nomenclature des AA:

Y pour Tyrosine,M pour Méthionine,D pour A.Aspartique)

avec uniquement changement de la Méthionine

● Confirmation de la R . par méthodes phénotypiques ( in vitro ou virtuelles)

(70)

RÉSISTANCE PHÉNOTYPIQUE

Détermination de la dose nécessaire pour inhiber

de 50% la cible relative à la référence VHB (EC 50)

Cliniquement

- R. élevée : augmentation EC 50 > 100 fois

- R. Intermédiaire : augmentation EC 50 10-99 fois

- R. faible : augmentation EC 50 2-9 fois

D’après LOK 2007

(71)

Séquençage direct en PCR

- peu sensible ( + si >10-20% de mutants)

- détection nouvelles mutations

• RFLP

Hybridation inverse

- sensible ( + si >5% de mutants ) - mutations connues

• Séquençage ( Microchip )

- analyse en spectrométrie de masse (+ si >1% de mutants )

- séquençage single genome (+ si > 0.1% de mutants )

VHB ET ANALOGUES

MUTATIONS . MÉTHODES DE DÉTECTION

(72)

PRÉVENTION DE LA RÉSISTANCE AU VHB

- Ne pas traiter les malades avec maladie minime Ne pas traiter les malades avec réponse soutenue improbable (en phase d’immunotolérance)

- Choisir ,selon les possibilités , un analogue nucléos(t)ide puissant avec forte barrière génétique

- Veiller à une bonne compliance

- Associer sans attendre un deuxième analogue

en cas d’ADN VHB > 3log 10 copies /ml après 6 mois de Lamivudine ou 12 mois d’Adéfovir

- Intérêt des études d’association de médicaments avec forte barrière génétique

pas de résistance croisée

D’après ZOULIM 2007

(73)

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