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UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
-RABAT-CENTRE D’ETUDES DOCTORALES DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE
THESE DE DOCTORAT
Spécialité : Biologie médicale, pathologie humaine et expérimentale et environnement
Présentée par : Mme Meriem SLAOUI
Née le 31 Mai 1987 à Fès
Thèse soutenue publiquement le : 10 Février 2017 devant le Jury :
Pr Rachid Bezzad Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Président Pr Sanae Guissi Faculté des sciences et Techniques de Fès
Pr Driss Moussaoui Rahali Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Rapporteurs
Pr Mohammed Berraho Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès
Dr Mohammed El Mzibri CNESTEN, Rabat
Pr Rachid Razine Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat
Pr Mariam Amrani Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Directrice de thèse
Examinateurs
Survie Sans Progression du cancer du sein chez une
population de femmes marocaines : étude
comparative épidémiologique, clinicopathologique
et virale de 716 cas
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Dédicaces
À mes parents,
Aucune dédicace ne pourrait être assez éloquente pour exprimer mon amour et ma gratitude pour tous les sacrifices que vous n’avez jamais cessé de me donner. Ce travail est le fruit des efforts que vous avez consentis pour mon éducation et ma formation. Je vous dois ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai demain et je ferai toujours de mon mieux pour rester votre fierté et ne jamais vous décevoir.
Vous résumez si bien le mot parents qu’il serait superflu d’y ajouter quelque chose… Puisse le tout puissant vous donner santé, bonheur et longue vie afin que je puisse vous combler à mon tour. Ainsi, en ce jour glorieux, pour moi ainsi que pour vous, recevez ce travail en signe de ma vive reconnaissance, de ma profonde estime et de mon pur amour.
À mon mari Sidi Mohammed,
Merci pour ton amour, ton soutien et tes encouragements tout au long de ces années. J’implore DIEU le tout puissant de nous accorder une longue vie pleine de bonheur et de santé aux côtés de nos bébés d’amour.
À mes enfants Mohammed El Ghali et Yahya,
Autant de phrases aussi expressives soient-elles ne sauraient montrer le degré d’amour et d’affection que j’éprouve pour vous. Vous êtes ma force et ma faiblesse, mon amour et mon chagrin, ma fierté et ma réussite. Si aujourd’hui je suis arrivée à ce stade, c’est pour que vous soyez fière de votre petite maman. Je vous souhaite tout le bonheur du monde mes bébés.
À mon frère Abdelhadi, sa femme Dounia et ma nièce
adorée Dina,
En témoignage de mon affection fraternelle, de ma profonde tendresse et reconnaissance ; Abdelhadi mon frère et Dounia ma sœur : je vous dédie ce modeste travail. Puisse l’amour et la fraternité nous unissent à jamais.
À
ma belle-famille,
En témoignage de l’attachement et de l’affection que je porte pour vous. J’espère que vous trouvez dans la dédicace de ce travail, le témoignage de mes sentiments sincères et de mes vœux de santé et de bonheur.
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À mon oncle et tantes maternels,
Mohammed, Najia, Farida, Naima, Nezha et Nabila. Malgré la distance, vous êtes toujours dans mon cœur. Je vous remercie pour votre soutien sans égal et votre affection si sincère. Je vous adore.
À mon oncle et tantes paternels,
Hassan, Latifa, Rabia, Fatiha et Khalissa. En témoignage de l’attachement, de l’amour et de l’affection que je porte pour vous, je vous dédie ce travail.
À mes cousins et cousines ainsi que tous les membres
de ma famille sans aucune exception.
À mes amis,
Abha & Abdelilah, Nabila et Dina : mes amis d’enfance, vous partagerez toujours une partie de ma vie et de mon cœur. Que Dieu vous procure tout le bonheur que vous méritez.
Imane, Zineb, Bouchra, Rhizlane, Najoua et Zineb : en souvenir de notre sincère et profonde amitié et des moments agréables que nous avons passés ensemble.
À la mémoire de mon oncle maternel Hassan,
À la mémoire de mon oncle paternel Mohammed,
Qui ont été toujours dans mon esprit et dans mon cœur….. Qui je pleure toujours leur disparition…. Je n’oublierai jamais l’amour que vous m’aviez donné. Je sais combien vous auriez été fier de moi aujourd’hui…. Je vous aimerai toujours…. Et je vous dédie spécialement cette réussite. Que Dieu, le miséricordieux, vous accueille dans son éternel paradis.À la mémoire de mes grands-parents paternels,
À la mémoire de mes grands-parents maternels,
Le destin ne nous a pas laissé le temps pour jouir ce bonheur ensemble et de vous exprimer tout mon respect.5
À tous ceux que ma réussite leur tient à cœur.
À tous ceux ou celles qui me sont chers et que j’ai
omis involontairement de citer.
À Tous Mes enseignants tout au long de mes études.
À tous ceux qui ont participé de près ou de loin à la
réalisation de ce travail.
Et enfin, j’ai une pensée particulière envers toutes les
femmes qui se battent chaque jour contre le cancer du
sein.
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Remerciments
En tout premier lieu, je remercie Allah, tout puissant, de m’avoir donné l’audace pour dépasser toutes les difficultés et d’avoir eu la bonté de m’entourer de personnes formidables qui ont, chacune à leur façon, et ce, à différentes étapes de mon cheminement, contribué, d’une manière ou d’une autre, à la réalisation de cette thèse de doctorat.
Je remercie très chaleureusement ma directrice de thèse, madame la professeure
AMRANI Mariam, qui a accepté de me prendre en tant que doctorante au sein de son
équipe de recherche ONCOGYMA. Je lui suis également reconnaissante de m’avoir assuré un encadrement rigoureux tout au long de ces années, tout en me donnant toutefois la possibilité de trouver par moi-même mon cheminement personnel. Madame Amrani a su diriger mes travaux avec beaucoup de disponibilité, de tact et d'intérêt. Elle m’a toujours accordé généreusement le temps nécessaire pour partager avec moi ses idées et sa grande expérience. J'ai particulièrement apprécié sa très grande ouverture face à ma condition de mère étudiante et la confiance qu’elle a su garder en ma capacité à rendre ce projet à terme. Qu’elle trouve ici l’expression de ma profonde gratitude et ma grande admiration.
Mes remerciements vont à monsieur le professeur BEZZAD Rachid de m’avoir donné l’honneur de présider le jury de ma thèse. Je lui suis très reconnaissante pour l’intérêt qu’il a porté à ce travail et je n’oublierai jamais son accueil chaleureux lors de notre première entrevue. Veuillez accepter, cher maitre, l’assurance de mon estime et mon profond respect.
Il m’est agréable d’adresser mes remerciements à madame le professeure GUISSI Sanae, d’avoir accepté de juger ce travail. Je ne trouve pas de mots pour exprimer mon admiration envers ma chère professeure Guissi. Elle a été et elle restera mon professeure idole qui m’a tant passionnée par la biologie moléculaire. Je la remercie pour le temps consacré à la lecture de cette thèse, et pour les suggestions et les remarques judicieuses qu’elle m’a indiquées. Qu’elle trouve en ces quelques lignes l’assurance de mon respect profond et de ma sincère gratitude.
Je suis grée à monsieur le professeur MOUSSAOUI RAHALI Driss d’avoir accepté de siéger parmi les membres de jury en qualité de rapporteur qui, malgré ses multiples
7 obligations, a accepté de juger ce travail. Je lui suis profondément reconnaissante pour ses remarques judicieuses qui ont permis de l’affiner. Veuillez agréer l’expression de mes sincères respects et remerciements.
Mes prochains remerciements s’adressent à monsieur le professeur BERRAHO
Mohammed qui a accepté d’être rapporteur de cette thèse et qui a fait le déplacement
pour assister à la soutenance. J’ai eu le privilège de profiter de ses remarques pertinentes qui m’ont été très précieuses. Veuillez accepter mes remerciements et mon admiration pour vos compétences et votre amabilité infinies.
Je tiens à remercier chaleureusement le docteur EL MZIBRI Mohammed, et son équipe, de m’avoir accueilli dans son laboratoire et de m’avoir permis de réaliser mon travail de paillasse dans les meilleures conditions possibles. Il a consacré beaucoup de temps et d’énergie pour l’avancement de la thèse et a guidé le déroulement de ce travail pas à pas sans jamais se désister. Les discussions passionnantes qu’il a engendrées ont permis d’élargir la réflexion sur de nouvelles voies de recherche, assurant ainsi la continuité du projet. Qu’il voie dans ce document ma façon de lui témoigner ma reconnaissance et ma profonde admiration pour ses qualités humaines.
Je souhaite remercier vivement monsieur le professeur RAZINE Rachid pour l’intérêt qu’il a bien voulu accorder à tous mes travaux et pour avoir répondu favorablement à mes demandes de consultations répétées. Ce fut pour moi un très grand honneur de collaborer avec un éminent spécialiste de bio-statistiques et de recherche clinique. Veuillez croire en ma sincère reconnaissance pour votre gentillesse, votre compétence et votre disponibilité.
Je n’oublierais pas de remercier vivement la fondation l’Oréal-UNESCO pour m’avoir accordé, en 2014, une bourse prestigieuse dans le cadre du programme « For Women In Science-FWIS ». Cette bourse m’a permis d’aller vers l’avant dans mes travaux de recherche et de gagner beaucoup de confiance en moi-même. Merci pour vos encouragements envers les femmes scientifiques talentueuses.
Enfin, merci à tous ceux qui ont participé de près ou de loin à la réalisation de ce travail et que j’ai omis involontairement de citer.
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Table des matières
Liste des annexes ... 10
Liste des tableaux ... 11
Liste des figures ... 13
Liste des abréviations ... 17
Introduction générale ... 21
1- Contexte ... 21
2- Justificatif du travail et structure de la thèse ... 22
3- Objectifs et hypothèses : ... 22 Revue bibliographique ... 25 I- La glande mammaire ... 25 1- Situation ... 25 2- Rappels anatomiques ... 25 3- Rappels histologiques ... 27
4- Evolution du tissu mammaire ... 28
II- Cancer du sein ... 29
1- Historique du mot « Cancer » ... 29
2- Cancer du sein à travers l’histoire ... 29
3- Epidémiologie : incidence et mortalité ... 31
a- A travers le monde ... 31
b- Au Maroc ... 33
c- Cas particulier du cancer du sein chez la femme jeune ... 34
4- Facteurs de risque ... 35
a- L’Age ... 35
b- Le sexe ... 35
c- Facteurs hormonaux et reproductifs ... 36
d- Facteurs génétiques et antécédents familiaux ... 39
5- Facteurs pronostiques et prédictifs du cancer du sein ... 43
6- Carcinogenèse mammaire ... 46
III- Classification des tumeurs mammaires ... 48
1- Classification histologique des tumeurs mammaires ... 48
2- Classification moléculaire du cancer du sein ... 50
3- Cancer du sein inflammatoire ... 52
IV- La prise en charge thérapeutique du cancer du sein ... 53
1- La chirurgie mammaire... 53
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3- La radiothérapie ... 55
4- Les traitements médicamenteux ... 58
5- Indications des traitements médicamenteux ... 62
V- Retentissement psychologique du cancer du sein chez la femme jeune ... 68
VI- Prévention et dépistage du cancer du sein ... 69
VII- Le virus MMTV et cancer du sein ... 71
1- Découverte et historique du virus MMTV ... 71
2- Caractéristiques du virus MMTV ... 72
3- Réplication du virus MMTV ... 76
4- Voies de transmission du virus MMTV ... 77
5- Mécanismes d’oncogenèse par le virus MMTV... 78
6- MMTV et cancer du sein chez la femme ... 80
Etude 1 : Etude comparative des données épidémiologiques, clinico-pathologiques et des facteurs de risque et de survie chez la femme jeune comparativement à la femme âgée ... 83
I- Introduction ... 83
II- Patientes et méthode ... 84
III- Résultats ... 90
IV- Discussion ... 135
V- Conclusion ... 156
Etude 2 : MMTV-like et cancer du sein dans une population marocaine ... 161
I- Introduction ... 161
II- Matériel et méthode ... 162
III- Résultats ... 178 IV- Discussion ... 189 V- Conclusion ... 193 Conclusion générale ... 195 Perspectives... 197 Références bibliographiques ... 199
Liste des annexes ... 216
Articles et travaux scientifiques ... 228
Résumé ... 274
Abstract ... 275
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Liste des annexes
Annexe I : La densité mammaire le lexique BI-RADS de l’American College of Radiology
(ACR)
Annexe II : Classification BI-RADS de l’ACR des anomalies mammographiques Annexe III : Classification histologique des tumeurs du sein selon l’OMS 2012 Annexe IV : Protocole de préparation du tampon de lyse et de solution de lyse. Annexe V : Préparation des solutions nécessaires à l’électrophorèse
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Liste des tableaux
Tableau I : Ensemble des scores suggérant une indication d’une consultation d’oncogénétique Tableau II : Classification histopathologique pTNM du cancer du sein selon AJCC, 7ème
édition, 2009
Tableau III : Grades histopronostiques SBR modifiés par Ellis et Elston Tableau IV : Classification moléculaire du cancer du sein
Tableau V : Répartition des patientes du Groupe 1 selon les tranches d’âge Tableau VI : Répartition des patientes du Groupe 2 selon les tranches d’âge Tableau VII : Répartition des patientes selon l’histoire familiale du CS Tableau VIII : Répartition des patientes selon les signes inflammatoires Tableau IX : Répartition des patientes selon la rétraction du mamelon Tableau X : Répartition des patientes selon la mastodynie
Tableau XI : Répartition des patientes selon la mobilité de la masse tumorale Tableau XII : Répartition des patientes selon la consistance de la tumeur Tableau XIII : Répartition des patientes selon l’écoulement mamelonnaire Tableau XIVa : Répartition des patientes selon la topographie de la tumeur Tableau XIVb : Répartition des patientes selon la topographie de la tumeur
Tableau XV : Répartition des patientes selon la taille de la tumeur à la mammographie Tableau XVI: Répartition des patientes selon le résultat du bilan d’extension
Tableau XVII : Répartition des patientes selon le type de la chirurgie axillaire
Tableau XVIII: Tableau comparatif du résultat du type histologique lu sur la biopsie et la
pièce opératoire
Tableau XIX: Tableau comparatif du résultat du grade SBR lu sur la biopsie et la pièce
opératoire
Tableau XX : Comparaison de la taille tumorale mesurée sur la mammographie et à l’examen
anatomo-pathologique
Tableau XXI : Résultats de l’étude immuno-histochimique chez les deux groupes Tableau XXII : Répartition des patientes selon le type des traitements reçus Tableau XXIII : répartition des patientes selon le type de rechute
Tableau XXIV : Survie des patientes selon le nombre des mois
Tableau XXV : Analyse univariée et multivariée de COX de la survie sans progression Tableau XXVI : Fréquence du cancer du sein chez la femme jeune à travers le monde
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Tableau XXVII : Comparaison de la classification moléculaire selon les séries
Tableau XXVIII : Amorces utilisées pour l’amplification d’une séquence du gène de la
β-globine
Tableau XXIX : Volumes et concentrations du mélange réactionnel de la PCR β-globine Tableau XXX : Amorces utilisées pour l’amplification d’une séquence du gène env Tableau XXXI : Volumes et concentrations du mélange réactionnel de la PCR MMTV Tableau XXXII : Composition du mélange réactionnel pour une réaction de séquence Tableau XXXIIIa : Caractéristiques épidémiologiques et cliniques des patientes
Tableau XXXIIIb : Caractéristiques pathologiques et immuno-histochimiques des patientes Tableau XXXIVa: Corrélation des données épidémiologiques et cliniques avec le résultat
MMTV-like
Tableau XXXIVb : Corrélation des données anatomo-pathologiques et
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Liste des figures
Figure1 : Structure de la glande mammaire : Représentation schématique d’une coupe sagittale
du sein et de la paroi thoracique antérieure
Figure 2 : Structure d’un lobe mammaire
Figure 3 : Histologie de la glande mammaire normale
Figure 4 : Représentations schématiques du développement de la glande mammaire sous
l’influence de différentes hormones
Figure 5 : Estimation de l’incidence du cancer du sein dans le monde, 2012 Figure 6 : Estimation de la mortalité au cancer du sein dans le monde, 2012
Figure 7 : Principales localisations des cancers chez la femme selon le RCRC, 2012 Figure 8 : Principales localisations des cancers chez la femme selon le RECRAB, 2012 Figure 9 : Illustration des deux modèles de Hanahan résumant les voies de cancérisation Figure 10 : les étapes de progression d’une cellule normale à un carcinome invasif
métastatique
Figure 11 : Arbre décisionnel de la technique de chirurgie axillaire Figure 12 : Indication de la radiothérapie selon le type de chirurgie Figure 13 : Mécanismes d’oncogenèse et thérapies ciblées
Figure 14 : Arbre décisionnel de prise en charge du cancer du sein inflammatoire Figure 15 : Arbre décisionnel du traitement adjuvant des tumeurs RE+ et/ou RP+ Figure 16 : Arbre décisionnel du traitement adjuvant des tumeurs RE- et RP- Figure 17 : Cadre conceptuel du PNPCC
Figure 18 : Classification du virus MMTV
Figure 19 : A : Coupe schématique d’une particule rétrovirale[1]; B : Morphologie d’une
particule rétrovirale ; C : particules de MMTV vues au microscope électronique
Figure 20 : Organisation du génome du MMTV Figure 21 : Schéma de la réplication des rétrovirus
Figure 22 : Mode de transmission exogène du virus MMTV chez la souris Figure 23 : Flow-chart du recrutement des patientes
Figure 24 : Algorithme chronologique du recueil des données
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Figure 26 : Répartition des patientes des deux groupes par tranches d’âge Figure 27 : Comparaison de l’âge à la ménarche dans les 2 groupes de patientes Figure 28 : Répartition des patientes selon le statut de parité
Figure 29 : Répartition des patientes selon le nombre de grossesse
Figure 30 : Répartition des patientes selon l’utilisation des contraceptifs oraux Figure 31 : Répartition des patientes en fonction de la corpulence
Figure 32 : Répartition des patientes du G1 et G2 selon le délai de consultation Figure 33 : Répartition des patientes selon la classification ACR
Figure 34 : Répartition des patientes selon le type histologique retrouvé sur la biopsie Figure 35 : Répartition des patientes selon le grade SBR retrouvé sur la biopsie Figure 36 : Répartition des patientes selon le « T » de la classification TNM clinique Figure 37 : Répartition des patientes selon le « N » de la classification TNM clinique Figure 38 : Répartition des patientes selon le « M » de la classification TNM
Figure 39 : Répartition des patientes selon le siège des métastases
Figure 40 : Répartition des patientes selon le type de la chirurgie mammaire
Figure 41 : Répartition des patientes selon le type histologique lu sur la pièce opératoire Figure 42 : Répartition des patientes selon le grade SBR lu sur la pièce opératoire Figure 43 : Répartition des patientes selon le « N » de la classification pTNM Figure 44 : Répartition des patientes selon le stade UICC
Figure 45 : Répartition des patientes selon les sous types moléculaires
Figure 46 : Diagramme Kaplan-Meier de survie sans progression chez les patientes des deux
groupes
Figure 47 : Diagrammes de Survie sans progression selon la parité
Figure 48 : Diagrammes de Survie sans progression selon la prise ou non des contraceptifs
oraux
Figure 49 : Diagrammes de Survie sans progression selon le sein concerné par la tumeur Figure 50 : Diagrammes de Survie sans progression selon le cancer inflammatoire du sein Figure 51 : Diagrammes de Survie sans progression selon le Grade SBR
Figure 52 : Diagrammes de Survie sans progression selon la taille tumorale Figure 53 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’atteinte ganglionnaire
Figure 54 : Diagrammes de Survie sans progression selon la présence ou pas des emboles
vasculaires
Figure 55 : Diagrammes de Survie sans progression selon le stade Figure 56 : Diagrammes de Survie sans progression selon le statut RE
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Figure 57 : Diagrammes de Survie sans progression selon le statut RP Figure 58 : Diagrammes de survie sans progression selon le statut HER2
Figure 59 : Diagrammes de Survie sans progression selon le type moléculaire « Triple
Négatif »
Figure 60 : Diagrammes de Survie sans progression selon le type de chirurgie (Mastectomie ou
Tumorectomie)
Figure 61 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’administration de la chimiothérapie Figure 62 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’administration de l’Herceptine® Figure 63 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’utilisation de la radiothérapie Figure 64 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’utilisation de l’hormonothérapie Figure 65 : Boite à moustache représentant les paramètres qui influencent la survie sans
progression chez les deux groupes
Figure 66 : Comparaison du grade SBR chez la femme jeune selon les séries Figure 67 : Comparaison de la taille tumorale selon les séries des femmes jeunes
Figure 68 : Comparaison du nombre de ganglions envahis dans les séries des femmes jeunes Figure 69 : Comparaison du type de chirurgie selon les séries
Figure 70 : Comparaison du type de chimiothérapie administré selon les séries Figure 71 : Principales étapes de l’extraction d’ADN par Phénol-Chloroforme Figure 72 : Photo du Nanodrop 8000® ainsi que du logiciel de lecture des DO Figure 73 : Valeur assignée au ratio 260/280 pour qualification de l’ADN Figure 74 : Principales étapes du séquençage d’ADN
Figure 75 : Schéma de la méthode de purification du produit de PCR avec l’ExoSaP-IT® Figure 76 : Structure du dATP et ddATP montrant la différence de l’extremité 3’
Figure 77 : Principe du séquençage selon la méthode de Sanger
Figure 78 : Schéma montrant les différentes étapes de la réaction de séquence Figure 79 : Electrophérogramme montrant le résultat du séquençage
Figure 80 : Exemple de résultats de dosage de 8 extraits d’ADN au Nanodrop
Figure 81 : Electrophorèse sur gel d’agarose à 2% de produits d’amplification d’un fragment
du gène ß-globine par PCR
Figure 82 : Répartition des cas positifs et négatifs dans le tissu normal et le tissu tumoral Figure 83 : Electrophorèse sur gel d’agarose 2% des produits d’amplification du gène env Figure 84 : Alignements nucléotidiques des séquences env du virus MMTV-like obtenus à
16 publiés dans la base de données GenBank (numéros d’accès AF243039 et
AY152721, respectivement)
Figure 85 : Arbre phylogénétique basé sur le résultat d’alignements des séquences env
retrouvées dans les différents échantillons
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Liste des abréviations
ACR: American College of Radiology ADN: Acide desoxyribonucléique
AICR: American Institute for Cancer Research AJCC: American Joint Committee on Cancer ARN: Acide ribonucléique
ASR: Age Standardised Rate ATP : Adénosine Tri-Phosphate BAF : Biopsie à l’aiguille fine BDT: BigDye® Terminator
BI-RADS: Breast Imaging-Reporting and Data System BLAST: Basic Local Alignment Search Tool
BRCA1/2 : BReast CAncer 1/2 CA : Capside
CA : Curage Axillaire
CA15-3 : Cancer Antigen 15-3 CCD : Charge Couple Device CCIS : Carcinome canalaire in situ
CDK : Inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines CI : Confidence Interval
CK : Cytokératine
CLIS : Carcinome lobulaire in situ CMT : Chimiothérapie
CO : Contraception orale CS : Cancer du sein
CSI : Cancer du sein inflammatoire ddNTP : Didésoxyribonucléotide dNTP : Désoxyribonucléotide D.O : Densité optique
EBV: Epsten Barr Virus EFS: Event Free Survival
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor ER: Récepteur à l’œstrogène
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FISH/CISH: Fluorescence in situ hybridization/Chromogenic in situ hybridization FJ : Femme jeune
G1 : Group 1 G2: Group 2
GS: Ganglion sentinelle
HER2: Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 HFCS : Histoire familiale du cancer du sein
HHMMTV: Human Homologue of the Mouse Mammary Tumor Virus HHV8: Human Papillomavirus-8
HIV: Human Immunodeficiency Virus HMTV: Human Mammalian Tumor Virus HPV: Human Papillomavirus
HR : Hazard Ratio HT : Hormonothérapie HVB : Hépatite Virale B HVC: Hépatite Virale C IGF: Insulin Growth Factor IHC : Immunohistochimie IMC : Indice de masse corporelle IN : Intégrase
INO : Institut National d’Oncologie
ITAM: Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif LTR: Long Terminal Repeat
MA: Matrice
MCF-7: Michigan Cancer Foundation - 7 MMTV: Mouse Mammalian Tumor Virus mTOR: Mammalian Target Of Rapamycin MWS: Million Women Study
NC: Nucléocapside
NCBI: National Center for Biotechnology Information NCCN: National Comprehensive Cancer Network NGFR: Nerve Growth Factor Receptor
NK: Natural Killer
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OMS : Organisation mondiale de la santé P53 : Protéine 53
PARP : Poly ADP Ribose Polymérase pb : paires de bases
PCR : Polymerase Chain Reaction PEV : Poussée évolutive
pH : potentiel hydrogène
PI3K : Phosphoinositide 3-kinase
PNPCC : Programme National de Prévention et de Contrôle du Cancer PR: Progesterone Receptor
PTEN: Phosphatase and tensin homolog RAMED : Régime d’assistance médicale
RCRC : Registre des cancers de la région du grand Casablanca RECRAB : Registre des cancers de Rabat
RNP : Ribonucléoprotéine RR : Risk Ratio
RT : Radiothérapie
RT : Reverse Transcriptase
SAP: Shrimp Alcaline Phosphatase SBR: Scarff Bloom Richardson
SSP : Survie Sans Progression SU : Surface
SV40 : Simian Virus 40 TM : Transmembranaire TN : Triple négatif
TNBC: Triple negatif breast cancer
UICC: Union internationale contre le cancer USA: United States of America
UTDL: unité terminale ducto-lobulaire
VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor WCRF: World Cancer Research Fund
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Introduction
générale
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Introduction générale
1- Contexte
Le cancer du sein est le premier cancer chez la femme à la fois dans les pays développés et dans les pays en voie de développement avec une estimation de 1,67 millions de nouveaux cas diagnostiqués en 2012 et 522.000 de décès par an [2].
Au Maroc son incidence ne cesse d’augmenter le rendant actuellement le cancer le plus fréquent chez la femme. Il est responsable de 36,4 nouveaux cas / 100 000 habitants par an selon le registre des cancers de la région du grand Casablanca et 43,4 nouveaux cas / 100 000 habitants selon le registre des cancers de Rabat [3, 4].
Environ une femme sur dix est concernée par le cancer du sein ce qui constitue un chiffre préoccupant qui augmente avec l’âge sans pour autant épargner la jeune population [2].
Sa survenue constitue un événement dramatique dans la vie d’une femme, il est encore mal vécu et difficile à accepter lorsqu’il s’agit d’une femme jeune. Selon la majorité des auteurs, le cancer du sein de la femme jeune a des caractéristiques épidémiologiques, diagnostiques et également pronostiques propres, allant jusqu'à considérer la jeunesse comme un facteur pronostic péjoratif. En effet, le cancer du sein chez une femme jeune est toujours inattendu, et donc diagnostiqué tardivement. De plus, il est difficilement diagnostiqué par la mammographie vu la densité accrue des seins à cet âge.
Le cancer du sein est une maladie multifactorielle. On connaît un certain nombre de facteurs de risque du cancer du sein même s’il existe encore aujourd’hui des incertitudes quant à l’implication et au poids de plusieurs de ces facteurs. On distingue des facteurs de risque externes, liés à l’environnement et aux modes et conditions de vie et des facteurs de risque internes constitutifs des individus (prédisposition génétique, obésité, vie génitale…). Mais, aucun facteur n’a pu être impliqué directement dans l’étiopathogénie de ce cancer, à l'exception de la transmission héréditaire de certains gènes de prédisposition, en particulier les gènes BRCA1 et 2, impliqués dans 5-10% des cas de cancer du sein.
Néanmoins, certains facteurs étiologiques sont de plus en plus soupçonnés de contribuer au développement du cancer du sein, il s’agit des virus qui restent à l’heure actuelle les pathogènes associés aux cancers les plus étudiés.
Depuis de nombreuses années, une hypothèse supposant qu’un rétrovirus homologue au virus MMTV, agent causal du cancer du sein chez la souris, et appelé MMTV-like pourrait être impliqué dans l’étiologie du cancer du sein chez l’Homme. Cette hypothèse fascinante a fait l’objet de plusieurs travaux scientifiques, mais n'a jamais pu être démontrée de manière convaincante. En utilisant l’approche de la biologie moléculaire, des séquences du gène env du
22 virus MMTV-like ont été détectés dans 30-40% des cas de cancer du sein chez des femmes dans diverses populations [5].
2- Justificatif du travail et structure de la thèse
Notre travail s’est planifié à la base des études marocaines publiées concernant le cancer du sein chez la femme jeune, où la fréquence la plus élevée dans le monde a été enregistrée à Casablanca dans l’étude de Boufettal et ses collaborateurs [6]. Notre but est d’analyser non seulement les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, thérapeutiques et pronostiques mais également les facteurs de risque chez ces jeunes patientes comparées aux patientes âgées. Nous souhaitions également comparer la survie chez ces deux groupes de patientes pour pouvoir dégager les facteurs qui l’influencent et proposer des recommandations pour une meilleure prise en charge. En second lieu et en l’absence de toute donnée marocaine sur le profil viral des patientes atteintes d’un cancer du sein, nous avons envisagé de détecter la présence de séquences virales appartenant à l’oncovirus MMTV-like et dégager les premiers chiffres marocains concernant cette étiologie probable.
Ce travail de thèse sera fractionné en deux grandes parties :
La première partie concerne l’analyse des différentes caractéristiques épidémiologiques, cliniques, thérapeutiques et pronostiques du cancer du sein chez la femme jeune âgée de 40 ans et moins comparée à la femme âgée de plus de 40 ans à travers une étude de cohorte rétrospective de 716 patientes suivies pendant 5 ans à l’institut national d’oncologie de Rabat. Cette partie s’intitule «Etude des données épidémiologiques,
clinico-pathologiques et des facteurs de risque et de survie chez la femme jeune comparativement à la femme âgée ».
La deuxième partie s’intéresse à la détection des séquences env du virus MMTV-like dans 60 échantillons de tissus tumoraux et tissus normaux provenant de 42 patientes atteintes de cancer du sein. Elle s’intitule « MMTV-like et cancer du sein dans une population
marocaine».
3- Objectifs et hypothèses :
Les objectifs de notre travail sont :
Analyser les données épidémiologiques, clinicopathologiques et les facteurs de risque et de survie chez la femme jeune comparativement à la femme âgée.
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Rechercher les séquences env du virus MMTV-Like dans un échantillon de population marocaine atteinte d’un cancer du sein.
Ce travail nous permettra de répondre aux questions suivantes
Est-ce que le cancer du sein chez la femme jeune est fréquent au Maroc ?
Est-ce qu’il est plus agressif que chez la femme âgée ?
Est-il corrélé à un ou plusieurs facteurs de risque ?
Est-ce que la survie sans progression est comparable chez les deux groupes ?
Est-ce que les séquences virales du virus MMTV-like sont présentes dans les échantillons du CS des patientes marocaines ?
Est-ce que la présence des séquences virales est corrélée à un ou plusieurs paramètres clinicopathologiques ?
Est-ce que la survie sans progression est influencée par la présence ou l’absence des séquences virales dans le tissu tumoral ?
24
Revue
25
Revue bibliographique
I-
La glande mammaire
1- Situation
Les glandes mammaires sont les structures superficielles les plus saillantes de la paroi thoracique antérieure. Elles sont situées dans le tissu sous-cutané qui recouvre les muscles pectoraux. Le sein s’étend :
Transversalement depuis le bord latéral du sternum jusqu’à la ligne médio-axillaire.
Verticalement de la 2ème à la 6ème côte [7].
2- Rappels anatomiques
Le sein est un organe constitué principalement d’un tissu graisseux qui repose sur les muscles pectoraux à l’aide de ligaments appelés ligament de Cooper. Chez la femme, sa principale fonction est la lactation alors que chez l’homme, les seins demeurent immatures et n’auraient aucun rôle.
La glande mammaire humaine est une structure formée d’unités lobulaires ou lobes, de l’ordre de quinze à vingt par sein. Chaque lobe est constitué d’une vingtaine à une quarantaine de lobules et se draine dans un canal galactophore de premier ordre qui s’ouvre au niveau du mamelon. Chaque lobule est lui-même constitué de canaux intralobulaires (canal galactophore de second ordre) et d’acini (10 à 100 par lobule). Les acinis constituent la partie sécrétrice de la glande, formant des cavités arrondies qui se drainent par un canal intralobulaire vers les canaux de second ordre. L’ensemble de ces éléments glandulaires est noyé dans le tissu adipeux pour former le sein, qui n’a donc pas, au sens anatomique du terme, de délimitation nette par rapport au tissu sous cutané environnant (Figure 1 et 2) [8].
La peau qui entoure le mamelon, l’aréole, est pigmentée et contient des glandes sébacées (glandes de Morgani) qui s’hypertrophient à la grossesse et prennent alors le nom de tubercule de Montgomery. Les sécrétions de ces glandes participent à la protection du mamelon et de l’aréole lors de l’allaitement.
Chaque canal terminal forme avec le lobule associé une unité terminale ducto-lobulaire (UTDL). Ces unités sont très sensibles aux variations hormonales et il est admis que la plupart des lésions mammaires mastosiques et carcinomateuses se développent à partir de l’UTDL. Les lobules sont séparés les uns des autres par du tissu conjonctif inter-lobulaire moyennement dense, tandis que le tissu conjonctif intra-lobulaire entourant les canaux à l’intérieur de chaque lobule est moins fibreux et plus vascularisé [9].
26
supéro-externe,
supéro-interne,
inféro-externe et
inféro-interne.
Figure1 : Structure de la glande mammaire : Représentation schématique d’une coupe
sagittale du sein et de la paroi thoracique antérieure [10]
27
3- Rappels histologiques
Chaque lobe mammaire contient un système de canaux ramifiés qui pénètrent en profondeur dans le tissu de soutien.
Chaque canal est bordé par un épithélium cubique ou cylindrique, avec une couche superficielle continue de cellules épithéliales, sécrétrices de lait, au noyau ovale et une couche profonde discontinue de cellules myoépithéliales, fusiformes contractiles, au cytoplasme clair.
Chaque canal est entouré par un tissu de soutien lâche contenant un riche réseau capillaire. L’environnement immédiat de la plupart des canaux, en dehors de fines branches périphériques, est riche en fibres élastiques [12].
Les canaux inter-lobulaires se terminent par des groupes de canaux intra-lobulaires, chaque groupe constituant un lobule mammaire, de forme ovoïde.
Les canaux intra-lobulaires sont situés dans un tissu de soutien lâche (Tissu palléal ou stroma), riche en capillaires et contenant quelques lymphocytes, des macrophages et des mastocytes (Figure 3). Ce tissu est entouré par un tissu de soutien plus dense mêlé de tissu adipeux [12].
Figure 3 : Histologie de la glande mammaire normale (www.medecine.ups-tlse.fr)
Dans chaque lobule, plusieurs acini et canaux galactophores intra-lobulaires (flèches) Entre ces structures épithéliales lobulaires : le tissu palléal (étoile)
28
4- Evolution du tissu mammaire
La glande mammaire est en constante évolution au cours de la vie d’une femme. L’essentiel de sa croissance se fait après la puberté et elle ne se termine qu’au cours de la première grossesse menée à terme (Figure 4).
A la naissance, les structures mammaires sont rudimentaires. Le sein reste quiescent pendant l’enfance et à la croissance se limite à quelques canaux qui se terminent par des bourgeons constitués de cellules épithéliales. Au moment de la puberté, sous l’influence des stéroïdes sexuels (œstrogènes, progestérone) mais aussi de l’hormone de croissance et de corticostéroïdes, survient une phase de croissance des canaux et du stroma. Il y a cependant peu de développement des alvéoles, et la majeure partie de l’augmentation de volumes des seins est attribuable aux dépôts lipidiques [9].
C’est au cours de la grossesse que les alvéoles se développeront activement, prenant la place du tissu adipeux qui se trouve réduit. En effet, pendant la gestation, les concentrations plasmatiques de progestérone, d’œstrogènes et d’hormone lactogène placentaire sont élevées. La progestérone et les œstrogènes agissent directement au niveau des cellules souches épithéliales situées à l’extrémité des canaux mammaires favorisant ainsi leurs proliférations.
A la fin de la grossesse, les cellules épithéliales alvéolaires se polarisent et deviennent ainsi fonctionnelles. Cependant, la progestérone, en inhibant la prolactine, inhibe la lactation jusqu'à l’accouchement. Après celui-ci, le placenta qui est une source de grandes quantités d’hormones stéroïdes est éliminé, on assiste alors à un renversement de l’équilibre progestérone/prolactine en faveur de la production du lait. Lors des tétées, la succion du mamelon va permettre d’une part l’entretien de la sécrétion de prolactine par l’adénohypophyse, et d’autre part la sécrétion d’ocytocine responsable de la contraction des cellules myoépithéliales nécessaire à l’éjection du lait.
Après la période d’allaitement, la glande mammaire involue : l’activité sécrétoire cesse et la glande retourne à un état moins différencié grâce à l’apoptose des cellules épithéliales, myoépithéliales et des fibroblastes [9].
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Figure 4 : Représentations schématiques du développement de la glande mammaire sous
l’influence de différentes hormones [13]
II- Cancer du sein
1- Historique du mot « Cancer »
Le cancer n’est pas une affection récente. Ce sont les prêtres d’Esculape et Hippocrate (460-377 av. J.-C.) qui lui ont donné son nom : carcinos, pour « crabe » ou « pince », en raison de son aspect lorsqu’il est très évolué, les veines qui courent autour de la tumeur étant alors comparables aux pattes d’un crabe. Depuis qu’il est connu, il est considéré comme une maladie aussi affreuse que bien souvent fatale malgré les traitements : c’est une prolifération anarchique, tumorale ou ulcérante s’étendant inexorablement [14].
2- Cancer du sein à travers l’histoire
Le plus ancien texte connu faisant allusion au cancer semble être le papyrus dit d’Edwin Smith, qui daterait de l’ancien empire égyptien, vers 1600 av J.-C, et où il est décrit pour la première fois des cas de pathologies pouvant s’apparenter à des cancers du sein [15].
L'histoire connue du cancer débuta avec les Egyptiens ; elle évolua très lentement au cours des siècles avec une précipitation des connaissances au 17ème siècle grâce aux différentes découvertes et inventions, entre autres, du microscope en 1590 qui permit à la théorie cellulaire de se construire [16].
30 La présentation clinique du cancer du sein s’est progressivement étoffée au cours des siècles. Certains renseignements proviennent de papyrus et décrivent des tumeurs trouvées sur des momies : un papyrus, datant de 3000 à 2000 ans av. J.-C., décrit des tumeurs et des ulcères du sein traités par cautérisation. Il y eut, cependant, très peu de descriptions de cancer jusqu'à
Hippocrate [16].
Les caractéristiques cliniques du cancer du sein sont cependant dépeintes depuis la plus haute Antiquité, la première description du cancer du sein ayant été faite par Hippocrate sous le terme de « carcinoma ». Ensuite, Aulus Cornelius Celsus, encyclopédiste romain et contemporain de l’empereur Auguste, définit les différents stades de la maladie et les traitements à utiliser en fonction de son évolution (excision, cautérisation, onguents). L’influence d’Hippocrate se retrouve chez Galien (130-201 après J-C), médecin de l’empereur Marc Aurèle, qui, dans son ouvrage les tumeurs contre nature (de tumoribus praeter naturam), expose ses théories sur le cancer. Le processus tumoral est pour lui la conséquence d’un excès de bile noire, qui se solidifie à l’endroit où doit apparaître la maladie. C’est la théorie des humeurs, qui perdurera jusqu’au XVe siècle [14]. Il distingue également les tumeurs bénignes et malignes, indolores et dures, dont il décrit deux types : le chancre et l’ulcère.
Avec la création des universités au XIIIe siècle, en France, la médecine connaît un nouvel essor : Lanfranchi (1262-1315), médecin italien, décrit les signes cliniques permettant de distinguer le cancer du sein de l’hypertrophie mammaire [14].
Au XVIIe siècle, le cancer est considéré comme une maladie contagieuse. Le décès de la reine Anne d’Autriche révélant l’impuissance de la médecine face au cancer du sein, Guillaume de
Houppeville publie, en 1693, un traité intitulé « la guérison du cancer du sein » et affirme que la
guérison n’est possible que si un diagnostic précoce de la maladie est effectué ; il insiste d’autre part sur l’adhérence de la tumeur comme facteur pronostique péjoratif [14].
La compréhension du cancer du sein n’a commencé à mieux s’établir qu’au XVIIIe siècle. Les chirurgiens ont montré un réel intérêt au creux axillaire après la découverte du système lymphatique et du caractère péjoratif de l’atteinte axillaire. Par la suite, le cancer devient une maladie générale lorsque Jean-Louis Petit et Henri-François Le Dran constatent que les adénopathies peuvent être localisées dans d’autres sites. C’est Joseph Recamier qui démontre le processus métastatique par voie veineuse, et Alfred Velpeau qui constate la fréquence des métastases pulmonaires, hépatiques et osseuses dans le cancer du sein [14].
Certains médecins se sont attachés à la description clinique des tumeurs du sein. Tillaux a décrit l’aspect en « peau d’orange » lié à certaines formes du cancer du sein et a également laissé son nom à une célèbre manœuvre (Manoeuvre de Tillaux) qui permet jusqu’à présent d’apprécier
31 l’adhérence de la tumeur aux plans profonds. La maladie de Paget a été découverte par Sir James
Paget en 1874 en la décrivant comme « une dartre située autour du mamelon » et qui est
considérée comme un élément suspect [14].
Ainsi, à la fin du XIXe siècle, la connaissance clinique du cancer du sein paraît achevée. Grâce aux descriptions anciennes, souvent riches en détails, une stadification universelle a été établie permettant, à l’aide des trois lettres de la classification Tumor Nodes Metastasis (TNM), de résumer les principales caractéristiques du cancer.
Dans le domaine des traitements à effet non démontré du cancer, Avicenne a décrit les premiers traitements connus du cancer dans le Canon de la médecine : une méthode chirurgicale impliquant l’amputation ou l’ablation des veines et une autre utilisant des drogues à base d’un mélange de plantes appelé "Hindiba" qu’Ibn al-Baitar a plus tard identifié comme ayant des propriétés "anticancéreuses" et qui pourrait aussi traiter d'autres tumeurs et affections néoplasiques [17, 18]. Après que son utilité dans le traitement des troubles néoplasiques a été admise (bien que contestée), l’Hindiba a été breveté en 1997 par Nil Sari, Hanzade Dogan et
John K. Snyder (Brevet US 5663196 Methods for treating neoplastic disorders) [16].
3-
Epidémiologie : incidence et mortalité
a- A travers le monde
Le cancer du sein est le deuxième cancer le plus fréquent dans le monde et, de loin, le cancer le plus fréquent chez les femmes avec une estimation de 1,67 millions de nouveaux cas de cancer diagnostiqués en 2012 (25% de tous les cancers). Il est le cancer le plus fréquent chez les femmes à la fois dans les régions les plus développées et les moins développées. Dans les pays les moins développées, on note légèrement plus de cas (883.000) que dans les régions les plus développées (794.000). Les taux d'incidence varient à travers les régions du monde, avec des taux allant de 27 pour 100 000 en Afrique et à l’est de l'Asie à 92 pour 100 000 en Amérique du Nord (Figure5) [2].
32
Figure 5 : Estimation de l’incidence du cancer du sein dans le monde, 2012
Le cancer du sein se classe comme la cinquième cause de décès par cancer en général (522.000 morts) et alors qu'il est la cause la plus fréquente de décès par cancer chez les femmes dans les régions les moins développées (324.000 de décès, 14,3% du total de nombre de décès chez la femme), il est maintenant la deuxième cause de décès par cancer dans les régions les plus développées (198.000 de décès, 15,4% du total de nombre de décès chez la femme), après le cancer du poumon. Le taux de mortalité à travers le monde est inférieur à celui de l'incidence en raison d’une survie plus favorable de cancer du sein dans les pays développés, avec des taux allant de 6 pour 100.000 en Asie de l'Est à 20 pour 100 000 en Afrique de l'Ouest (Figure 6) [2].
33
Figure 6 : Estimation de la mortalité au cancer du sein dans le monde, 2012
b- Au Maroc
Au Maroc, le cancer du sein représente le tiers de l’ensemble des cancers de la femme. Selon le RCRC (Registre des cancers de la Région du Grand Casablanca) , son incidence n’a cessé d’augmenter au fil des années pour atteindre 39,9 nouveaux cas par 100 000 femmes en 2007 (Figure 7) [3].
34 En 2012, le RECRAB (Registre des cancers de Rabat) a enregistré 491 nouveaux cas chez les femmes, soit 39,9% des cancers féminins (Figure 8). Les cas diagnostiqués chez l’homme ne représentent que 2% des cancers du sein. L’âge médian est de 50 ans, et les femmes jeunes de moins de 35 ans représentent 6,7% des cas. L’incidence est plus élevée dans les tranches d’âges 45-54 ans (144 pour 100 000) et 55-64 ans (131 pour 100 000) et reste relativement faible dans la tranche d’âge 25-34 ans (16 pour 100 000). L’incidence est plus élevée en 2007 comparée aux années 2006 et 2008 [4, 19].
Figure 8 : Principales localisations des cancers chez la femme selon le RECRAB, 2012 [4]
c- Cas particulier du cancer du sein chez la femme jeune
Le cancer du sein survenant chez la femme jeune représente un problème particulier compte tenu des enjeux médicaux et psychologiques majeurs que ce diagnostic engendre. La définition même de cancer du sein de la femme jeune n’est pas univoque. Selon les études, une femme «jeune»
35 correspond à une femme de moins de 35 ans, de moins de 40 ans, voire simplement pré-ménopausée [6].
Le jeune âge est reconnu comme facteur pronostique indépendant et défavorable, avec un risque significativement plus important de récidive, tant locale qu’à distance.
Chez la femme jeune, le grade histologique est généralement élevé, l'expression des récepteurs hormonaux est moins fréquente tandis que la surexpression de HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor-2) est plus élevée que chez les patientes âgées. Dans ce sous-groupe, les tumeurs triples négatives sont plus fréquentes.
L'apparition du cancer à cet âge génère des problèmes de fertilité et de sexualité, liés principalement aux traitements agressifs subits par les patientes [20, 21].
Au Maroc, les cas survenant chez les femmes jeunes de moins de 35 ans représentent 6,7% des cas aves une incidence relativement faible (16 pour 100000) chez la femme jeune entre 25 à 34 ans [4].
4- Facteurs de risque
a- L’Age
La probabilité de développer un cancer du sein augmente avec l’âge. Environ deux tiers sont diagnostiqués chez des femmes âgées de plus de 55 ans et 10% chez les femmes de moins de 40 ans.
L’âge jeune (< à 35 ou 40 ans selon les séries) est considéré comme un facteur de mauvais pronostic indépendant dans de nombreuses séries : il favorise le risque de rechute à distance mais aussi le risque de rechute locorégionale [22-24].
b- Le sexe
Le cancer du sein survient de manière quasi exclusive chez la femme, mais peut toucher l’homme dans environ 1% des cas [3].
De diagnostic souvent tardif, le cancer du sein chez l’homme a un pic de survenue à 67 ans, sa prise en charge est comparable à celle d’une femme ménopausée et son pronostic est identique à celui de la femme à âge et stade égal [25, 26].
Au Maroc, son incidence standardisée est estimée à 0,8 selon le RCRC, et représente 0,2 à 1,5% de l’ensemble des tumeurs malignes de l’homme et 1 à 4 % des cancers du sein selon l’Institut National d’Oncologie (INO) de Rabat [3, 27].
36
c- Facteurs hormonaux et reproductifs
Age aux premières règles et à la ménopause
Nombreuses études montrent que la survenue des premières règles avant l’âge de 12 ans augmente le risque de cancer du sein [28, 29]. Selon Kotsopoulos, les femmes dont l’âge ménarchique est compris entre 14 et 15 ans, ont 54% de réduction du risque de CS, comparées à celles dont l’âge ménarchique est inférieur ou égal à 11ans. Ce paramètre demeure un puissant et consistant prédicteur du risque de CS dans la population en général [30].
L’explication biologique de cette association s’appuie sur l’exposition précoce et prolongée à l’imprégnation hormonale qui existe durant la période d’activité des ovaires. Plus les premières règles surviennent précocement, plus le risque de CS augmente [31]. Il semblerait également que la durée des cycles de la femme ainsi que leur régularité constituent aussi un facteur de risque ; des cycles courts et réguliers pourraient augmenter le risque de cancer du sein [31, 32].
On observe une augmentation du risque de CS avec l’augmentation de l’âge à la survenue de la ménopause. Appelée aussi âge climatérique, elle consiste en l'arrêt des règles. Lors de la ménopause, la femme ne possède plus suffisamment de follicules car ceux-ci ont été soit utilisés pour le cycle ovarien soit les cellules folliculaires ont dégénéré par le phénomène d'atrésie folliculaire. La ménopause survient en moyenne vers 50 ans.
Un âge tardif à la ménopause est également un facteur de risque reconnu du cancer du sein [33-36]. Chez les femmes ménopausées, l’âge à la ménopause est associé à une augmentation du risque de cancer de 3% par année supplémentaire [37].
Le fondement biologique de ces associations correspond à l’exposition précoce et prolongée à l’imprégnation hormonale qui existe durant la période d’activité des ovaires [38].
Densité mammaire
La densité mammaire est déterminée par la proportion relative, sur un cliché mammographique, entre tissus adipeux et tissu glandulaire. Elle peut être évaluée selon les types BI-RADS (Breast Imaging-Reporting and Data System), la densité mammaire étant alors quantifiée en % de la glande mammaire (Annexe I).
De nombreuses recherches ont établi que le risque de cancer du sein augmente progressivement avec la densité mammaire et que ce risque est 4 à 6 fois plus élevé chez les femmes avec 75 % ou plus de densité mammaire comparées aux femmes qui ont peu ou pas de densité mammaire et que ce risque accru persiste jusqu’à 10 ans suivant l’évaluation de la densité mammaire [39-41].
37 Maladies bénignes du sein
Les maladies bénignes du sein, ou mastopathies bénignes, sont des facteurs de risque de CS. Ce risque est modulé selon le caractère prolifératif de la maladie. On classe les maladies bénignes du sein en trois catégories : les lésions non prolifératives (cellules qui se divisent très lentement), les lésions prolifératives sans atypie (cellules se divisant rapidement) et les lésions prolifératives avec atypie (cellules anormales se divisant rapidement). Les lésions non prolifératives et prolifératives sans atypie sont associées à un faible sur-risque de CS, tandis que les lésions prolifératives avec atypie multiplient le risque par 4 environ [42, 43]. L’étude de Tice et coll., menée sur un large échantillon, stipule que les femmes ayant une densité mammaire élevée et une maladie proliférative bénigne du sein sont à très haut risque de développer un cancer du sein contrairement aux femmes ayant une faible densité du sein qui sont à faible risque, quel que soit leur maladie mammaire bénigne [44].
Grossesses menées à terme
De façon générale, les femmes qui ont mené au moins une grossesse à terme avant l’âge de 30 ans présentent un risque de cancer du sein diminué par rapport aux femmes nullipares [45]. L’effet protecteur de la multiparité semble augmenter proportionnellement au nombre des accouchements. En effet, Chapelon et Gerber montrent que chaque grossesse additionnelle menée à terme diminue le risque de cancer de 3% pour les cancers du sein précoces ou intervenant avant la ménopause, et de 12% pour les cancers du sein tardifs ou intervenant après la ménopause [31]. Toutefois, la période reproductive semble avoir un double effet puisque le risque est accru immédiatement après l’accouchement, puis diminue graduellement[46, 47]. En effet, Bruzzi et
coll., ont retrouvé que le risque de cancer du sein est augmenté pendant 10 ans après une
grossesse avec un risque relatif de 2 à 3 dans les trois premières années suivant une naissance [48].
La grossesse provoque une différenciation accélérée du tissu mammaire et une prolifération rapide de l’épithélium. Les changements amorcés au cours de la première grossesse, en particulier si elle est survenue précocement, sont accentués par chacune des grossesses ultérieures, et le développement du cancer du sein est lié à la vitesse de prolifération des cellules épithéliales mammaires et inversement au degré de différenciation [49]. Ainsi, plus l’âge au
premier enfant est précoce, plus les femmes bénéficient de la période de protection induite par la différenciation des cellules épithéliales glandulaires, celles-ci devenant alors moins sensibles aux actions des cancérogènes. Albrektsen et coll., montrent une diminution du risque de cancer du sein plus importante chez les femmes ayant eu leur première grossesse menée à terme avant l’âge de 20 ans [50]. Par ailleurs, l'augmentation de la fréquence des cancers du sein observée juste
38 après une grossesse serait par contre liée à une stimulation hormonale de la croissance tumorale de cancers déjà existants [51].
Allaitement
Aujourd’hui, l’effet de l’allaitement sur le risque de cancer du sein reste controversé.
Cependant, une étude internationale effectuée à partir de 47 études, a rapporté une diminution significative du risque de cancer du sein de plus de 4% pour chaque période d’allaitement de 12 mois [52]. Le fondement biologique d’une association inverse entre l’allaitement et le risque de cancer du sein n’est pas entièrement connu. Toutefois, plusieurs mécanismes sont plausibles. La lactation produit des changements hormonaux endogènes, en particulier une réduction d’œstrogènes qui permettrait de diminuer l’exposition totale aux œstrogènes chez la femme. Par conséquent, la lactation réprimerait l’apparition et le développement du cancer du sein [53]. Enfin, l’effet protecteur de l’allaitement pourrait être attribuable à son rôle dans le retardement du rétablissement de l’ovulation et donc à une reprise différée des cycles menstruels précédemment évoqués comme étant des facteurs de risque.
Prise de contraceptifs
Dans la littérature, le lien entre les contraceptifs oraux et le cancer du sein est très controversé. En 1996, le « Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer » a réalisé une méta-analyse sur des données individuelles de 54 études épidémiologiques, incluant 53 297 cas de cancers du sein et 100 239 femmes témoins correspondant à environ 90% des données épidémiologiques disponibles sur cette association [52]. Les résultats de cette étude montrent que les femmes en cours d’utilisation de contraceptifs oraux ont un risque relatif augmenté de cancer du sein comparativement aux non-utilisatrices. Cette augmentation décroît progressivement après l’arrêt d’utilisation et disparaît complètement 10 ans après cet arrêt.
En revanche, la « Women’s Care Study » ne montre aucune augmentation de risque de cancer du sein quelle que soit la durée d’utilisation [54]. Même pour les femmes ayant utilisé des contraceptifs oraux pendant plus de 15 ans, aucune association n’a pu être mise en évidence. Il en va de même pour des études plus récentes, comme la « Oxford Family Planning Association study » incluant 17 000 femmes ayant entre 25 et 39 ans entre les années 1968 et 1974 [55]. L’étude « Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study » incluant 46.000 femmes suivies depuis 1968-1969, n’a également pas mis en évidence d’augmentation du risque de cancer du sein associée à l’utilisation de contraceptifs oraux [56].
39 Traitement hormonal substitutif de la ménopause
Les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause sont prescrits pour pallier la diminution du niveau d’hormones ovariennes circulantes. Les femmes sous traitement hormonal substitutif présentent un risque augmenté de cancer du sein, comparées aux femmes qui n’en ont jamais utilisé, et le risque de cancer du sein augmente avec la durée d’utilisation [57].
Pour les femmes ayant suivi un traitement hormonal substitutif pendant cinq ans ou plus, le risque est augmenté de 26% à 35% comparé aux femmes n’ayant jamais utilisé ce type de traitement [58].
Par ailleurs, l’étude « Million Women Study» (MWS) initiée en 1996 a suivi plus d'un million de femmes âgées de 50 à 64 ans au Royaume-Uni. Les premiers résultats publiés en
2003 ont montré que les femmes sous traitement œstro-progestatif avaient un risque de cancer doublé par rapport aux non-utilisatrices. Ce risque augmente avec la durée du traitement [57]. Un des mécanismes par lesquels le traitement hormonal substitutif influence le risque de cancer du sein est qu’il retarde les effets protecteurs de la ménopause en remettant la femme sous l’influence des œstrogènes.
d- Facteurs génétiques et antécédents familiaux
On estime que 95 % des cancers du sein surviennent de façon sporadique. Les formes familiales, en rapport avec une mutation génétique, sont une minorité et représentent 5 à 10% des cancers du sein et jusqu’à 25 à 40 % des cancers du sein diagnostiqués avant l’âge de 35 ans [59]. La transmission génétique se fait sur un mode autosomique dominant.
L’origine génétique du cancer du sein est fortement suspectée si plusieurs individus d’une même famille en sont atteints sur plusieurs générations, et surtout si la maladie survient avant 40 ans. Le risque de survenue d’un cancer du sein est de l’ordre de 60 à 80 % pour les individus prédisposés génétiquement, alors qu’il est de 10 % dans la population générale.
La mutation des gènes de réparation de l’ADN, BRCA1 et BRCA2, respectivement sur les chromosomes 17 et 13, est la plus fréquente. Plus rarement, on peut retrouver la mutation dans d’autres gènes suppresseurs de tumeurs comme :
PTEN (Phosphatase and tensin homolog) dans le syndrome de Li et Fraumeni, et p53 (protéine 53) dans la maladie de Cowden.
Le risque de cancer du sein est augmenté d’environ deux fois lorsque la mère ou la sœur est atteinte. Ce risque est encore accru si plusieurs parentes sont touchées et ce d’autant plus que le cancer est survenu à un âge jeune [60]. Un cancer diagnostiqué après 60 ans n’est pas un
40 antécédent familial à risque. Par contre le risque de cancer est accru de manière considérable dans le cas de cancer bilatéral [61].
De même, une consultation d’oncogénétique est recommandée quand l’histoire familiale est évocative. Il s’agit à la fois de prendre en compte la localisation des cancers ainsi que, pour chaque tumeur, l’âge d’apparition, le degré de parenté, la branche d’affiliation et le nombre de sujets atteints et non atteints.
Le Score d’Eisinger a été élaboré afin d’aider les professionnels de santé à mieux orienter les patientes en fonction de critères clarifiés et de définir un dépistage adapté. Les éléments pris en compte et le poids de chacun sont indiqués dans le Tableau I.
La somme des poids de chaque cas doit être effectuée dans chacune des branches parentales (Maternelle et Paternelle) séparément. Le score s’interprète ensuite de la manière suivante :
un score de 5 ou plus est une « excellente indication» d’une consultation d’oncogénétique ;
un score de 3 ou 4 correspond à une «indication possible» ;
un score de 2 ou moins indique une «utilité médicale faible» de la consultation. Il permet également de graduer le risque de cancer du sein en l’absence de mutation [62].
Tableau I : Ensemble des scores suggérant une indication d’une consultation d’oncogénétique
[62]
Situation Poids
Mutation constitutionnelle délétère de BRCA identifiée dans la famille
5
Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4
Cancer du sein chez une femme 30-40 ans 3
Cancer du sein chez une femme 40-50 ans 2
Cancer du sein chez une femme 50-70 ans 1
Cancer du sein chez un homme 4
41
e. Facteurs environnementaux et de mode de vie
Indice de masse corporelle (IMC)
Le surpoids est un facteur associé au risque de cancer du sein en fonction du statut ménopausique : le surpoids diminue le risque de cancer du sein avant la ménopause mais l’augmente en postménopause [63, 64]. En effet, avant la ménopause, les femmes en surpoids ont un plus faible nombre d’ovulation et une diminution du taux d’hormones sanguin. A la ménopause, la production d’œstrogènes est stoppée dans les ovaires mais elle se poursuit dans les tissus adipeux. Une femme ménopausée avec un IMC élevé a donc une production accrue d’œstrogènes par rapport aux femmes ayant un IMC « normal » [65].
Activité physique
Parmi les facteurs qui diminuent le risque de cancer avec un niveau de preuve jugé convaincant, il faut retenir l’activité physique. Cette dernière est associée à une diminution de risque de cancer du sein, de l’endomètre et du côlon après la ménopause. Pour l’année 2000, il a été estimé qu’en France, environ 2200 décès par cancers étaient attribuables à l’inactivité [66].
L’activité physique pourrait exercer une influence sur le risque du CS parce qu’elle permet de diminuer la production d’œstrogènes et de maintenir l’équilibre énergétique [67].
Consommation de tabac
Des études ont suggéré une augmentation du risque de cancer du sein chez les fumeuses, en particulier si l’exposition est longue ou débute avant la première grossesse, suggérant que l’effet du tabac pourrait varier au cours de la vie et selon le début de l’exposition [68].
Ophira et coll., montrent que l’exposition passive aux carcinogènes du tabac augmente le risque
du CS chez les porteurs des mutations BRCA1 [69]. Une autre étude souligne que le tabagisme passif est associé à un risque de CS accru d’environ 60%; ce risque est multiplié par trois chez les femmes après la ménopause [70].
Une étude très récente montre que fumer un an avant ou après le diagnostic est associé à une mortalité plus élevé de cancer du sein [71].
Il faut noter que la nicotine est le composant principal qui crée une dépendance au tabac. Les substances néfastes présentes dans la fumée de tabac et leurs produits de décomposition se retrouvent dans l’urine et le système sanguin tant chez les fumeurs actifs que chez les fumeurs passifs. Dans le corps, les substances cancérigènes peuvent s’associer à des protéines du sang et à l’ADN et générer ainsi des mutations de gènes [72].
