Les traitements médicamenteux

Il existe actuellement trois types de traitements médicamenteux contre le Cancer du sein : • la chimiothérapie ;

• l’hormonothérapie ;

• les traitements ciblés contre la protéine HER2.

Selon la situation, ces traitements peuvent être administrés seuls ou en association.

Les traitements médicamenteux agissent contre les cellules cancéreuses situées dans le sein et dans le reste du corps. On parle de traitement systémique ou de traitement général. Ces traitements sont proposés en adjuvant en complément à la chirurgie ou à la radiothérapie, ou en néoadjuvant, selon les caractéristiques de la tumeur et de son extension.

i- la chimiothérapie

La chimiothérapie consiste à utiliser des médicaments anticancéreux également appelés médicaments anti-tumoraux. Ils agissent sur le cycle cellulaire et provoquent ainsi la mort cellulaire. Les médicaments anticancéreux sont actifs sur les tumeurs à croissance rapide et toxiques sur les tissus sains qui ont un renouvellement rapide (moelle osseuse, tube digestif, phanères). De nombreux effets secondaires dus à la toxicité des chimiothérapies peuvent apparaître : intolérance digestive, alopécie, toxicité hématologique, muscite, conjonctivite, diarrhée, cystite.

59 Les drogues les plus actives dans le traitement du cancer du sein sont représentées par : les Anthracyclines, les taxanes, le Vinorelbine, le Gemcitabine, la Capécitabine, le 5fluorouracile, le Cyclophosphamide, le Méthotrexate, les sels de platines, l’Epirubicine et le Doxorubicine. Ces drogues sont très souvent combinées par deux ou trois et sont indiqués en traitement néoadjuvant et/ou en traitement adjuvant.

ii- L’hormonothérapie

L’hormonothérapie est un traitement systémique administrée aux patientes qui présentent des tumeurs hormono-dépendantes exprimant des récepteurs hormonaux (ER et/ou PR) à leur surface. L’hormonothérapie agit en supprimant l’action stimulante des estrogènes sur les cellules tumorales, soit par blocage de la synthèse d’œstrogènes, ovarienne ou surrénalienne, soit par blocage des récepteurs à l’estradiol présents à la surface des cellules tumorales.

Chez une femme non ménopausée, les ovaires constituent la principale source de synthèse d’hormones sexuelles. A partir de la ménopause, ce sont les glandes surrénales qui produisent les androgènes. Ils sont convertis en œstrogènes par une enzyme (aromatase) qui se situe essentiellement au niveau du tissu graisseux.

iii- La thérapie ciblée

Les thérapies ciblées forment une classe innovante de médicaments anticancéreux (Figure 13) : à l’inverse de la chimiothérapie, ils agissent spécifiquement sur les cellules cancéreuses en ciblant une caractéristique propre à celles-ci, ou tout du moins largement plus fréquente chez elles que dans les cellules saines. Ce type de traitement permet en principe d’obtenir une meilleure efficacité, tout en réduisant le risque d’effets secondaires.

 Trastuzumab

Le Trastuzumab (Herceptine®) est un anticorps monoclonal humain qui cible les cellules cancéreuses exprimant le récepteur membranaire HER2. La liaison du Trastuzumab empêche l’activation de ce récepteur. Il provoque ainsi une inhibition de la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. Une surexpression de ce gène est détectée dans 15 à 20 % des cancers du sein [113]. En général, il est utilisé sur une longue période de cinquante-deux semaines à raison d’une cure toutes les 3 semaines.

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Figure 13 : Mécanismes d’oncogenèse et thérapies ciblées [89]

 Bévacizumab

Dans les cancers métastatiques, le Bévacizumab est utilisé pour bloquer les récepteurs VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor). Les VEGFR sont des récepteurs qui favorisent la néo angiogenèse à proximité de la tumeur. La tumeur est ainsi mieux approvisionnée en oxygène et croît plus vite. En bloquant ces récepteurs, la croissance de nouveaux vaisseaux est inhibée et donc la progression tumorale est limitée. Le Bévacizumab est toujours utilisé en association avec la chimiothérapie.

 Lapatinib

Il s'agit d'une petite molécule de la famille des 4 anilinoquiazolines, commercialisée sous le nom de Tyverb®, qui appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la protéine kinase. Ces composés agissent en inhibant l'activité tyrosine kinase à la fois des récepteurs ErbB1 et ErbB2. Le Lapatinib se présente sous forme de comprimés.

En bloquant ces récepteurs, le Lapatinib contribue à limiter la division et le développement des cellules cancéreuses.

61 Le Lapatinib est utilisé en association avec la Capécitabine en deuxième ligne métastatique (chez les patientes ayant déjà reçu du Trastuzumab en phase métastatique), avec un inhibiteur de l’aromatase, ainsi que depuis 2013 en association avec le Trastuzumab seul (chez les patientes dont les tumeurs n’expriment pas les récepteurs hormonaux), pour les cancers mammaires avancés et métastatiques.

 Pertuzumab

Le Pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé ciblant le HER2. Cet anticorps possède l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en association au Trastuzumab et docétaxel dans le cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2+, n’ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

 Inhibiteurs de la tyrosine kinase

Les tyrosines kinases sont des enzymes, qu’il s’agisse de récepteurs ou non, qui jouent un rôle majeur dans la signalisation cellulaire en aval des facteurs de croissance. Les tyrosines kinases assurent le transfert d’un groupement phosphate de l’adénosine triphosphate (ATP) vers une protéine effectrice impliquée dans de nombreux processus de régulation cellulaire. Les récepteurs à activité tyrosine kinase sont des protéines transmembranaires impliquées dans la transduction intracytoplasmique du signal émanant du niveau extracellulaire. Les inhibiteurs de tyrosine kinase se fixent de manière compétitive sur les sites de liaisons de l’ATP et bloquent ainsi l’activation des sites tyrosine kinase. Par voie de conséquence, la signalisation cellulaire en aval est interrompue, rétablissant ainsi le contrôle de la prolifération cellulaire. Dans les tumeurs solides, les inhibiteurs de tyrosine kinase induisent également une inhibition de l’angiogenèse et de la diffusion métastatique [114].

 Inhibiteurs de mammalian target of rapamycin (mTOR)

La voie de la phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K) joue un rôle majeur, en régulant notamment la croissance cellulaire, la progression du cycle cellulaire et la survie cellulaire. La dérégulation de cette voie est impliquée dans de nombreux processus tumoraux, et représente une cible particulièrement intéressante pour les traitements anticancéreux. En aval de la PI3K, mTOR est une kinase jouant un rôle clé dans le métabolisme cellulaire.

L’évérolimus et le CCI-779 ont ainsi été développés avec des propriétés pharmacocinétiques améliorées. L’utilisation du CCI-779 dans les cancers du sein à un stade avancé est encourageante

62 puisque son introduction après deux lignes de chimiothérapie a été suivie d’une efficacité clinique notable au prix d’une toxicité acceptable [115].

 Inhibiteurs de poly ADP-riboses polymérases (PARP)

Les inhibiteurs de la PARP (poly-ADP-ribose-polymérase-1) sont des molécules actuellement en développement en oncologie, en particulier dans les cancers du sein et de l’ovaire. Ils agissent sur le système de réparation de l’ADN en synergie avec la perte de la fonction de BRCA par les cellules tumorales, provoquant une importante instabilité génétique qui amène à la mort de la cellule. Le bénéfice clinique des inhibiteurs de la PARP est démontré pour les cancers du sein et de l’ovaire chez les patientes porteuses de mutation germinale du gène BRCA. Leur utilité dans les cancers du sein triples négatifs, qui présentent des similarités avec les cancers liés à une mutation de BRCA1 est très discutée [116, 117].

 Inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines (CDK)

Il s’agit d’une nouvelle classe de médicament bloquant le cycle cellulaire, en inhibant les CDK. Ces serines/thréonines kinases contrôlent le déroulement et la succession des différentes phases du cycle cellulaire en agissant sur les cyclines. Deux essais de phase II randomisés montrent leur efficacité dans le cancer du sein métastatique avec une toxicité modérée [118].

5- Indications des traitements médicamenteux