Année 2016/2017 N°
Thèse
Pour le
DOCTORAT EN MEDECINE
Diplôme d’État par
Hélène CHAMPION
Née le 12/12/1987 à Blois
Evolution de FGF-21 après Chirurgie Bariatrique
Présentée et soutenue publiquement le 10 octobre 2017 devant un jury composé de :
Président du Jury : Professeur Pierre-Henri DUCLUZEAU , Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition, Faculté de Médecine - Tours
Membres du Jury :
Professeur Régis HANKARD, Pédiatrie, Faculté de Médecine - Tours
Professeur François MAILLOT, Médecine Interne, Faculté de Médecine - Tours Docteur Diane DUFOUR, Biophysique et Médecine Nucléaire, MCU-PH, Faculté de Médecine – Tours
Docteur Arnaud DE LUCA, Médecine Interne, PH, CHU
Directeur de thèse : Professeur Pierre-Henri DUCLUZEAU , Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition, Faculté de Médecine - Tours
1
PARTIE I :
Pages liminaires
Evolution de FGF-21 après Chirurgie bariatrique Résumé en Français
Introduction: FGF-21 est une hormone impliquée dans la régulation du métabolisme glucidique et lipidique, habituellement augmentée chez les sujets obèses. La principale hypothèse est que l’obésité confère une résistance à FGF-21. L’objectif de cette étude rétrospective est d’observer les variations de FGF-21 chez des sujets obèses suite à une chirurgie bariatrique.
Matériels et Méthodes : 54 patients, suivis au CHRU de Tours pour obésité de grade 3 et ayant bénéficié d’une chirurgie bariatrique ont été inclus dans l’étude. Le dosage de FGF-21 a été effectué avant la chirurgie, 6 mois après (M6), 12 mois après (M12) et 24 mois après (M24). Le poids, l’IMC et les données de composition corporelle évaluées par absorptiométrie biophotonique ont également été comparés aux concentrations de FGF- 21 circulante.
Résultats : Le poids moyen était de 122±18 kg avant chirurgie et passe à 93±15 kg à M6 et à 83±11 kg à M12 ; avec une perte de poids moyenne de 29kg les 6 premiers mois et 39kg au bout d’un an. Il n’y avait pas de différence significative en fonction du type de chirurgie. Le FGF-21 augmentait significativement (p=0,01) entre 0 et 6 mois, passant de 141±86 pg/mL à 215±132 pg/mL. Une tendance à la diminution de FGF-21 était observée entre M6 et M24 non significative. Aucune corrélation avec le poids et la composition corporelle n’a été mise en évidence.
Conclusion : FGF-21 augmente lors des 6 premiers mois après une chirurgie bariatrique. Les mécanismes de cette augmentation sont en cours d’étude.
3
FGF-21 variation after bariatric surgery procedure
Résumé en anglais
Introduction : FGF-21 is an hormone involved in carbohydrate and lipid metabolism, usually increased in obese subjects. The main hypothesis is that obesity confers a FGF- 21 resistant state. The aim of this retrospective study is to examine FGF-21 variations in obese subjects after a bariatric surgery procedure.
Materials and methods : 54 patients, monitored by University Hospital Center of Tours for severe obesity and having undergone bariatric surgery, were included in the study.
FGF-21 assessment was performed before bariatric surgery procedure then after 6 months (M6), 12 months (M12) and 24 months (M24). Weight, BMI, body composition measured by biphotonic absorption was compared to FGF-21 blood concentrations.
Results : Main Weight was 122±18 kg before surgery and 93±15 kg at M6, 83±11 kg at M12. Main weight loss was 29kg during 6 first months and 39 kg after a year. FGF-21 was not significantly different depending of the type of surgery. FGF-21 increased significantly (p=0,01) beetwen 0 and 6 months at 141±86 pg/mL and 215±132 pg/mL respectively. A non-significant FGF-21 downward trend was observed between M6 and M24. Non-significant correlation was observed between FGF-21 and weight or body composition.
Conclusion : FGF-21 has paradoxically increased 6 months after bariatric surgery procedure . Mecanisms of this increase is still under study.
SERMENT D’HIPPOCRATE
En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères
si j’y manque.
5
Remerciements
A Monsieur le Professeur Ducluzeau,
Vous me faites l’honneur de diriger ce travail et de présider ce jury.
Veuillez trouver ici l’expression de ma reconnaissance pour m’avoir permis de réaliser ce travail.
A Monsieur le Professeur Hankard,
Vous me faites l’honneur de juger ce travail, veuillez trouver ici l’expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect.
Je vous remercie de votre gentillesse et de votre bienveillance A Monsieur le Professeur Maillot,
Vous me faites l’honneur de juger ce travail, veuillez trouver ici l’expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect.
Je vous suis reconnaissante pour vos encouragements et votre soutien. Je n’oublierai pas la devise du service que vous m’avez appris lors de l’été 2014.
A Madame le Docteur Dufour,
Vous me faites l’honneur de juger ce travail, veuillez trouver ici l’expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect.
Ce travail n’aurait pas pu avoir lieu sans la participation de votre service et votre implication personnelle, je vous en remercie.
A Monsieur le Docteur De Luca, Tu me fais l’honneur de juger ce travail,
Mes plus sincères remerciements pour ton implication, ta disponibilité et ta gentillesse.
Je remercie le service de médecine nucléaire in vitro, les techniciennes de ce laboratoire et les autres intervenants qui ont rendu possible cette étude en réalisant les dosages des prélèvements.
Je remercie le Docteur Lise Crinière et le Docteur Peggy Pierre qui m’ont appris l’endocrinologie et la diabétologie au cours des trois stages que j’ai effectué dans le service. Peggy, vos connaissances en endocrinologie m’ont permis d’en apprendre plus chaque jour et votre implication dans la direction de mon mémoire de DES restera une expérience positive. Lise, ta rigueur et sérieux m’ont beaucoup appris.
Je remercie Anaïs et Lucie,
Vous avez toutes deux été parfaites dans votre rôle de chef de clinique. Je n’aurais pu avoir de meilleurs exemples que vous.
Vos qualités d’écoute, vos connaissances, votre sérieux font de vous des merveilleux médecins. Votre gentillesse sans limite et vos sourires ont été un soutien inébranlable lors de mes années d’internat.
Lucie, tu as contribué à rendre le stage en endocrino à Orléans enrichissant et sympathique.
Anaïs, nul doute que tes qualités humaines et ta compétence seront un atout pour le CH de Blois et ses patients.
Nous ne serons pas sans nous revoir je l’espère!
Je remercie l’équipe para-médicale du service d’endocrinologie de tours.
Merci de m’avoir appris à ne rien oublier sur une ordonnance. Vos compétences en éducation thérapeutique sont un réel « + » pour nos patients.
Un merci particulier aux ASH qui ont eu la difficile tâche d’entretenir mon bureau malgré mon sens un peu particulier de l’ordre... Je ferais mieux dans mon prochain bureau !
Je remercie le service d’endocrino d’Orléans.
Un grand merci au Dr Villeneuve, Dr Emy, Loredana, Morgane, Lucie pour ce stage enrichissant, où l’ont m’a fait confiance, où l’on m’a encadré dans la bonne humeur et le professionnalisme !
Merci également à l’équipe paramédicale avec qui nous avons bien rigolé^^
Merci également au service de cardiologie de Blois où j’ai fait mes premiers pas en tant qu’interne, au service de neurologie de Tours où j’ai beaucoup appris et au service de Gériatrie de Tours pour l’expérience que j’ai acquise auprès des personnes âgées.
Je remercie l’ensemble du service de Médecine Interne du CHRU de Tours où j’ai pu acquérir une expérience diversifiée.
7 Remerciements,
A mes parents,
Qui m’ont soutenu durant ces longues années d’étude. Vous m’avez enseigné les qualités pour être une bonne personne, et j’espère, un bon médecin.
A Pierre,
Parce que mon grand frère est mon (super-)héro depuis toujours A Jeanne,
Ma jolie gliquette, ma petite princesse que j’aime par dessus tout A Mamie Clo qui est si courageuse
A Grand père Robert, toujours de bonne humeur.
Merci de vous être occupé de moi et de m’avoir toujours accueillie.
A ma Mamie Jacqueline, dont j’admire l’investissement et le travail dans son association (ainsi que son goût du bavardage dont j’ai d’ailleurs hérité)
A Audrey,
Mon amie de toujours, ma sœur de cœur, ma confidente, ma copine de fiesta, ma partenaire de déprime, ma collègue de concert !!!
Tu es une amie dévouée, une femme courageuse et une maman formidable.
A Clémence, Laetitia et Céline,
Ma bande de Looseuses, mes copines de 400 coups,
Merci pour ces années de rigolade, ces soirées à refaire le monde ou à faire la fête, Merci de tolérer et de partager mon goût un peu particulier de l’ordre et du rangement, Merci de supporter mes looseries (phare de voiture, porte mal fermée...)
A Aurélie et Thibaud, Parce qu’on rigole bien,
Parce qu’on peut discuter de tout sans être d’accord A Gaëlle,
Ma meilleure partenaire judo et de moules frites ! A Mathieu, le maturnin sauvage
A Cathleen, une assimilée looseuse qu’on ne voit hélas pas assez ! A mes colocataires, Amandine, Laurie, Matthias et Florence,
A mes oncles et tantes, Tata Anne, tata Cécile (la meilleur infirmière de Paris), Tata Claire (la meilleure infirmière d’Orléans !), tonton Thierry (qui m’a appris à me méfié des visiteurs médicaux^^)
A Stéphane et Mélanie (merci de votre accueil chaleureux et des longues soirées à discuter); Amandine (pour les bons moments de notre enfance et après) et Stéphane, Hélène D (merci de m’avoir fait découvrir la vie tourangelle).
A Jean-Christophe, un super modèle de Docteur
A mes co-internes d’endocrinologie, Elise (ma partenaire de galère bretonne), Mathilde (qui m’a maternée à mes débuts), Camille (qui m’a supporté pendant la rédaction de la thèse), Valery-Anne (la relève)
A Pauline, parce que tu es toi^
A Victoire, la présidente des internes, ma co-interne mais avant tout mon amie !
A Florence, parce que l’été 2014 n’aurait pas été le même sans les soirées à la guinguette et les petits dej’ au fournil de Pierre !
Aux locataires du bureau endoc/néphro d’Orléans du semestre hiver 2015-2016, Frédéric (chouchou !!), Nico (le professeur Goin) et Florent (le futur Usain Bolt) A la bande des bichons blésois, Florence, Victoire, Amélie, Cyriac, Marion, Maxime, Ambroise, Alexandre, Banon, Claire, Rocochon, Julien, Mathieu, en souvenir de ce semestre de cuir moustache et de Britney !
A tous ceux qui ont été mes co-internes, Marjorie, Solène, Coline, Nathalie, Mathilde F., Julien LM, Maëlle, Alexandre, Lola, Mélanie, et mes chefs Hélène H, Stéphanie, Fanny, Oana, Joëlle!
A Damien,
Pour tout ce que tu m’apportes. Pour ton aide à ma thèse et dans d’autres domaines.
Pour m’avoir supporter dans cette période difficile.
Et d’être là tout simplement.
A Honorine et Quentin, Vous me manquez
9
01/09/2017
UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS FACULTE DE MEDECINE DE TOURS
DOYEN
Pr. Patrice Diot
VICE-DOYEN Pr. Henri MARRET
ASSESSEURS
Pr. Denis ANGOULVANT, Pédagogie Pr. Mathias BUCHLER, Relations internationales Pr. Hubert LARDY, Moyens – relations avec l’Université
Pr. Anne-Marie LEHR-DRYLEWICZ, Médecine générale Pr. François MAILLOT, Formation Médicale Continue
Pr. Patrick VOURC’H, Recherche SECRETAIRE GENERALE
Mme Fanny BOBLETER
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DOYENS HONORAIRES Pr. Emile ARON (†) – 1962-1966 Directeur de l’Ecole de Médecine - 1947-1962
Pr. Georges DESBUQUOIS (†) - 1966-1972 Pr. André GOUAZE - 1972-1994 Pr. Jean-Claude ROLLAND – 1994-2004
Pr. Dominique PERROTIN – 2004-2014
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Pr. Catherine BARTHELEMY
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Pr. Loïc DE LA LANDE DE CALAN
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Pr. Yvon LEBRANCHU
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Pr. Gérard LORETTE
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Pr.ElieSALIBA
PROFESSEURS HONORAIRES
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PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS
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11
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MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS BAKHOS David ... Physiologie
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BERTRAND Philippe ... Biostatistiques, informatique médical et technologies de communication
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RENOUX-JACQUET Cécile ... Médecine Générale
CHERCHEURS INSERM - CNRS - INRA
BOUAKAZ Ayache ... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 CHALON Sylvie ... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 COURTY Yves ... Chargé de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 DE ROCQUIGNY Hugues ... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966 ESCOFFRE Jean-Michel ... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 GILOT Philippe ... Chargé de Recherche INRA – UMR INRA 1282 GOUILLEUX Fabrice ... Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 GOMOT Marie ... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 HEUZE-VOURCH Nathalie ... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 KORKMAZ Brice ... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 LAUMONNIER Frédéric ... Chargé de Recherche INSERM - UMR INSERM 930 LE PAPE Alain ... Directeur de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 MAZURIER Frédéric ... Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 MEUNIER Jean-Christophe ... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966 PAGET Christophe ... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 RAOUL William ... Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 SI TAHAR Mustapha ... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 WARDAK Claire ... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930
CHARGES D’ENSEIGNEMENT Pour l’Ecole d’Orthophonie
DELORE Claire ... Orthophoniste GOUIN Jean-Marie ... Praticien Hospitalier PERRIER Danièle ... Orthophoniste Pour l’Ecole d’Orthoptie
LALA Emmanuelle ... Praticien Hospitalier MAJZOUB Samuel ... Praticien Hospitalier Pour l’Ethique Médicale
BIRMELE Béatrice ... Praticien Hospitalier
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Table des matières
PARTIE I : ... 1
Résumé en Français ... 2
Résumé en anglais ... 3
SERMENT D’HIPPOCRATE ... 4
Remerciements ... 5
Liste des professeurs ... 9
Lexique ... 15
PARTIE II : ... 16
1. Introduction ... 17
1.1. Qu’est ce que la protéine FGF-21 ? ... 17
1.2. Effets métaboliques de FGF-21 ... 19
1.2.1- Amélioration du profil lipidique ... 19
1.2.1.1 Activation de la lipolyse et inhibition de la lipogenèse ... 19
1.2.1.2 Diminution du LDL cholestérol circulant ... 19
1.2.2. Amélioration du profil glucidique ... 20
1.2.2.1. Amélioration de la tolérance au glucose ... 20
1.2.2.2. Inhibition de la production de glucose dans le foie ... 20
1.2.2.3. Préservation de fonction des cellules β et augmentation de l’insulino-sécrétion ... 20
1.2.3. Cétogenèse et adaptation au jeûne ... 21
1.2.4. Perte de poids et augmentation de la dépense énergétique ... 21
1.2.5. Thermogenèse ... 21
1.2.6. Effets cérébraux ... 22
1.2.7. Perte osseuse ... 22
1.3. Obésité et FGF-21 ... 24
1.3.1. Généralités sur l’obésité et la chirurgie bariatrique ... 24
1.3.2. FGF-21 : une nouvelle stratégie thérapeutique ? ... 24
1.3.3. FGF-21 chez l’obèse ... 25
1.3.4. FGF-21 et chirurgie bariatrique ... 25
1.4. Objectifs de l’étude ... 26
1.4.1. Objectif principal ... 26
1.4.2. Objectifs secondaires ... 26
2. Matériel et méthodes ... 27
2.1. Critères d’inclusion et d’exclusion ... 27
2.2. Design de l’étude ... 27
2.3. Recueil des données anthropométriques ... 27
2.4. Analyse des prélèvements ... 28
2.4.1. Phase pré-analytique : ... 28
2.4.2. Phase analytique : ... 28
2.5. Recherche de facteurs confondants ... 30
2.5.1. Origine du prélèvement : ... 30
2.5.2. Délais prélèvement/analyse ... 30
2.6. Analyses statistiques ... 30
3. Résultats ... 31
3.1. Description de la population ... 31
3.2. Evolution du FGF-21 au cours du temps ... 32
3.3. Evolution pondérale après chirurgie bariatrique ... 33
3.4. Facteurs corrélés aux concentrations plasmatiques de FGF-21 ... 35
3.4.1. Facteurs influençant la valeur de FGF-21 à M0 ... 35
3.4.1.1. Poids ... 35
3.4.1.2. Diabète ... 35
3.4.2. Analyse de corrélation globale ... 36
3.4.3. Analyse de corrélation entre M0 et M6 ... 36
3.4.3.1. Mesures anthropométriques ... 36
3.4.3.2. Type de chirurgie ... 37
4. Discussion ... 38
5. Conclusion ... 41
Bibliographie ... 42
PARTIE III : ... 48
Signatures ... 49
Dépôt de sujet de thèse et composition du jury ... 50
15
Lexique
Ac : anticorps
ADN : acide désoxyribonucléique ANOVA : analysis of variance BAT : brown adipose tissue
CHRU : Centre hospitalier régionale universitaire DER : dépense énergétique de repos
ELISA : dosage d'immunoabsorption par enzyme liée FGF : fibroblast growth factor
FGFR : fibroblast growth factor receptor FXR : farnesoid X receptor
GBP : gastric by-pass
GLP-1 : glucagon-like peptide-1 HbA1c : hémoglobine glycosylée
HMGCoA réductase : Hydroxyméthylglutaryl-CoA
HOMA IR : Homeostasic model assessment of insulin resistance IMC : indice de masse corporelle
KO : knock-out
GLUT : Glucose transporter LDL : Low density lipoprotein LDLr : LDL-réceptor
MG : masse grasse MM : masse maigre
MNIV : Médecine nucléaire in vitro OPG : Ostéoprotégérine
PGC-1α : Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha PPARα: Peroxisome proliferator-activated receptor alpha
SG : sleeve gastrectomy UCP-1 : Uncoupling protein 1 RXR : retinoid X receptor
RANKL : receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand TG : triglycérides
PARTIE II :
Evolution de FGF-21 après
chirurgie bariatrique
17
1. Introduction
1.1. Qu’est ce que la protéine FGF-21 ?
FGF-21 est une protéine d’action endocrine qui appartient à la famille des FGF et à la superfamille des FGF-19 (avec FGF-15/19 et FGF-23) (1). Contrairement à la plupart des autres FGF, FGF-21 est non mitogénique (2). Elle a été identifiée pour la première fois en 2000 à partir d’embryons de souris (3). Il s’agit d’une protéine de 209 acides aminés avec un peptide signal de 28 acides aminés (figure 1) (4). Son action s’effectue par fixation sur les récepteurs FGFR à 3 domaines trans-membranaires présents principalement au niveau du foie (FGFR4) et du tissu adipeux blanc (FGFR1) (1,5).
Figure 1 : Structure de FGF-21- Mu et al. (6)
Ces récepteurs sont codés par les gènes fgfr1 et fgfr4 et sont des tyrosine-kinases. Le FGFR1 possède 2 isoformes c et b, par épissage alternatif, qui confère une spécificité d’organe (7). Ces récepteurs lient le FGF-21 grâce à l’action du co-récepteur ßklotho(8,9) (figure2). Le complexe FGF-21/FGFR/ßklotho induit une cascade de signalisation responsable des effets métaboliques de FGF-21. Bien que les FGFR soient présents dans de nombreux tissus, ßklotho n’est présent que dans un nombre réduit d’organes dont le tissu adipeux, le foie, le pancréas et le système nerveux central qui en font les principaux tissus cibles de l’action de FGF-21 (10,11).
Figure 2 : le complexe FGF-21/ßkhloto/FGFR- Kharitonenkov et Larsen (12)
FGF-21 est exprimée principalement dans le foie, mais aussi dans le thymus, les muscles, les cellules ß des îlots de Langherans et le tissu adipeux (1).
PPAR α est un récepteur nucléaire activé par les acides gras, il forme avec RXR un hétérodimère qui se fixe à l’ADN pour réguler la transcription de gènes impliqués dans le transport et l’oxydation des acides gras (13,14). PPAR α est le principal régulateur de FGF-21 dans le foie durant le jeûne (15). La signalisation Akt dans le muscle induit également l’expression de FGF-21 lors du jeûne (16).
19 1.2. Effets métaboliques de FGF-21
1.2.1- Amélioration du profil lipidique
1.2.1.1 Activation de la lipolyse et inhibition de la lipogenèse
Dans le tissu adipeux blanc, le complexe FGF-21/ßkhloto/FGFR1 joue un rôle essentiel dans l’homéostasie des phospholipides et dans le métabolisme des gouttelettes lipidiques des adipocytes (17). In vitro, la mutation activatrice de FGF-21 retrouve une augmentation de l’activité des enzymes de la lipolyse dont résulte une diminution du contenu intracellulaire en triglycérides (5). Par ailleurs, les études chez le rat ont retrouvé une réduction dose dépendante du taux des triglycérides circulants après traitement par FGF-21 (2). Cet effet se confirme chez l’homme dans un essai thérapeutique récent (18).
De même, on retrouve une inhibition de la lipogenèse au niveau hépatique chez le rat et les primates traités par FGF-21 (19) et une amélioration de la stéatose hépatique (19,20).
1.2.1.2 Diminution du LDL cholestérol circulant
FGF-21 a un effet régulateur sur le métabolisme du cholestérol dans le foie, en augmentant l’expression du récepteur au LDL cholestérol (LDLr) et en diminuant l’expression de l’HMGCoA réductase résultant à une diminution du LDL cholestérol circulant (5).
1.2.2. Amélioration du profil glucidique
1.2.2.1. Amélioration de la tolérance au glucose
FGF-21 permet une amélioration de l’absorption du glucose par régulation de l’expression du gène de GLUT-1 dans l’adipocyte, favorisant l’entrée du glucose par un mécanisme insulino-indépendant (5,21). Contrairement à l’effet de l’insuline qui permet un passage transitoire et rapide du glucose en intra-cellulaire par le biais de GLUT-4. Ce mécanisme a un effet tardif et prolongé (21).
1.2.2.2. Inhibition de la production de glucose dans le foie
L’administration de FGF-21 chez le rongeur a montré une décroissance du glucagon (22) et une inhibition de la production de glucose hépatique en réponse à un régime à haute teneur en gras (19,22,23).
1.2.2.3. Préservation de fonction des cellules β et augmentation de l’insulino-sécrétion Bien que le mécanisme de ce phénomène reste encore largement incompris, il a été montré que l’apoptose des cellules ß des ilôts de Langherans est augmentée chez les sujets diabétiques de type 2 (24). Chez le rongeur diabétique, l’administration de FGF-21 entraine une augmentation des concentrations plasmatiques d’insuline en réponse à l’alimentation. Le FGF-21 semblerait avoir une fonction de préservation des cellules ß et de l’insulino-sécrétion en les protégeant de l’apoptose (25).
21 1.2.3. Cétogenèse et adaptation au jeûne
Chez le rongeur, FGF-21 augmente de manière très importante dans les périodes de jeûne prolongé (26) où son expression est fortement induite dans le foie par PPAR α. Il active la lipolyse hépatique et la cétogenèse par le biais de PGC-1 α (27). Les données chez l’homme reste contradictoires. Le rôle cétogène de FGF-21 semble bien exister (28) mais son augmentation lors du jeûne serait beaucoup moins marquée que chez le rongeur (29).
1.2.4. Perte de poids et augmentation de la dépense énergétique
L’administration de FGF-21 recombinant a montré une diminution du poids et de l’adiposité chez les rongeurs (19,20), sans modification de la prise alimentaire ou de l’activité physique. La perte de poids serait donc en partie liée à une augmentation de la dépense énergétique (30). Chau et al. (31) ont mis en évidence une augmentation des capacités oxydatives mitochondriales sous l’effet de FGF-21 dans les adipocytes, pouvant être l’un des mécanismes de cet accroissement de la dépense énergétique. Une étude récente (18) a testé l’administration d’un analogue de FGF-21 chez l’Homme.
Outre les effets bénéfiques attendus sur le profil lipidique, cette étude n’a pas mis en évidence de perte de poids significative.
1.2.5. Thermogenèse
Le tissu adipeux brun (brown adipose tissu- BAT) est le lieu de la thermogénèse. En réaction au froid, la chaleur y est produite à partir de l’oxydation mitochondriale des lipides et des carbohydrates via l’action de la protéine UCP-1 (32). Chez la souris, l’exposition au froid induit une augmentation de l’expression de FGF-21 dans le tissu adipeux brun(33). Les souris KO pour UCP-1 présentent une augmentation du FGF-21 circulant, appuyant l’hypothèse de son rôle dans la thermogenèse (34). Cependant, l’absence de différence de température corporelle chez les souris KO pour FGF-21 (34) laisse supposer que son rôle dans la thermogenèse est négligeable.
1.2.6. Effets cérébraux
FGF-21 est exprimé par les cellules gliales dans le cerveau(35). Le FGF-21 circulant peut également exercer des effets cérébraux étant donné qu’il passe la barrière hématoméningée (36). De nombreux effets métaboliques de FGF-21 seraient en partie médiés par son action hypothalamique (37). Par exemple, FGF-21 permet l’activation de l’axe hypothalamo-hypophysaire et la production de cortisol permettant, par activation de la neoglucogénèse de prévenir l ‘hypoglycémie lors du jeûne prolongé (38). Par ailleurs, son action hippocampique aurait des effets positifs sur les fonctions cognitives (37)
1.2.7. Perte osseuse
Le remodelage osseux est un mécanisme dynamique reposant sur l’équilibre entre les ostéoblastes (formation osseuse) et les ostéoclastes (résorption osseuse), permettant d’assurer à la fois l’homéostasie calcique et la structure squelettique. Wei et al. (39) ont montré une perte osseuse sévère chez des souris traitées par FGF-21 par altération du ratio RANKL/OPG , favorisant la différenciation des macrophages en ostéoclastes. Kim et al. (18) retrouvent également un effet modeste sur les marqueurs osseux lors de l’administration hebdomadaire d’un analogue de FGF-21 chez l’homme.
23
Figure 3 : Schéma récapitulatif des effets métaboliques de FGF-21 (11)- Gimeno et Moller
1.3. Obésité et FGF-21
1.3.1. Généralités sur l’obésité et la chirurgie bariatrique
L’obésité est un problème majeur de santé publique en constante augmentation en France où elle s’élève à 15% de la population (40). L’obésité est responsable d’états morbides tels que l’hypertension artérielle, le diabète de type 2 et les dyslipidémies favorisant l’apparition de complications cardio-vasculaires (41). Les méthodes de chirurgie bariatrique font partie des alternatives thérapeutiques qui ont démontré leur efficacité dans la réduction pondérale, l’amélioration des complications associées à l’obésité (42–44) et la mortalité des patients obèses (45,46). Ces techniques sont indiquées en France chez les patients obèses ayant un IMC≥40kg/m2 ou un IMC≥35kg/m2 accompagné d’une complication de l’obésité (47). Les techniques chirurgicales permanentes les plus couramment utilisées actuellement sont la sleeve gastrectomy (méthodes restrictives) et le gastric by-pass (méthode restrictive et malabsobtive). La réduction pondérale s’accompagne d’améliorations métaboliques, notamment dans le diabète de type 2 (43,44) dont les mécanismes sont divers : restriction calorique, augmentation du GLP-1 par activation du récepteur FXR par les sels biliaires, modification du microbiote... (48) .
1.3.2. FGF-21 : une nouvelle stratégie thérapeutique ?
FGF-21 semble un acteur majeur de l’homéostasie glucidique et lipidique. Il suscite actuellement un intérêt particulier pour enrichir l’arsenal thérapeutique contre l’obésité et le diabète de type 2. De nombreuses études chez le rongeur ont confirmé son effet bénéfique sur le métabolisme glucidique (5,19,22,23,49), les dyslipidémies (49) et la réduction pondérale (19,20). Bien que ses effets thérapeutiques soient plus controversés chez l’homme, la molécule PF-05231023, un analogue de FGF-21 de longue durée d’action, est actuellement à l’étude chez l’homme pour son action potentielle dans le traitement du diabète de type 2 (18,50)
25 1.3.3. FGF-21 chez l’obèse
Diverses conditions métaboliques sont associées à une augmentation de la concentration plasmatique de FGF-21 tels que l’obésité (51), le diabète (52,53), l’exercice physique (54), le jeûne prolongé et l’exposition au froid.
L’augmentation de FGF-21 chez les sujets obèses a été décrite dans plusieurs études (51,55). Une corrélation entre FGF-21 et IMC a été observée (51) mais semble disparaître au delà d’un IMC ≥40 (55).
Plusieurs hypothèses ont été formulées pour expliquer cette augmentation de FGF-21 chez les sujets obèses. L’obésité pourrait, comme c’est le cas pour l’insuline, donner lieu à une résistance à l’action de FGF-21 (56). D’autres auteurs décrivent FGF-21 comme une hormone d’adaptation (55,57) sécrétée de manière plus importante chez l ‘obèse en réponse au stress métabolique.
1.3.4. FGF-21 et chirurgie bariatrique
Les mécanismes exacts d’action de FGF-21 chez l’homme restent encore incertains.
Plusieurs publications ont montré (55,58,59) des effets variables, parfois opposés de la chirurgie bariatrique et des autres méthodes de restriction caloriques sur l’ évolution du taux sérique de FGF-21. Crujeiras et al. (55) retrouvent une augmentation majeure du FGF-21 dans les premières semaines après chirurgie bariatrique, à l’inverse de deux méthodes de restriction calorique (régime très basse calorie cétogène et régime basse calorie) qui retrouve une diminution de FGF-21. Cette augmentation a été retrouvée sur 2 cohortes indépendantes n’excédant pas 30 patients.
Ces résultats ouvrent de nouvelles voies dans la compréhension des mécanismes à l’origine des effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique et amènent à poser de nouvelles hypothèses concernant le fonctionnement de FGF-21 chez l’homme.
-
1.4. Objectifs de l’étude
1.4.1. Objectif principal
L’objectif principal de cette étude était d’observer la variation de FGF-21 au cours du temps suite à une chirurgie bariatrique chez des sujets atteints d’obésité de grade 3.
1.4.2. Objectifs secondaires
Nos objectifs secondaires étaient de rechercher des corrélations entre les différents paramètres clinico-biologiques et le niveau de FGF-21 plasmatique : IMC, composition corporelle, type de chirurgie et présence ou non d’un diabète de type 2.
27
2. Matériel et méthodes
2.1. Critères d’inclusion et d’exclusion
Pour cette étude rétrospective, nous avons sélectionné des patients de plus de 18 ans, suivis au C.H.R.U de Tours pour une obésité de grade III, ayant bénéficié d’une intervention de chirurgie bariatrique depuis plus de 6 mois au moment de l’inclusion : sleeve gastrectomy (SG) ou gastric by-pass (GBP).
N’ont pas été inclus les patients pour lesquels aucun prélèvement n’avait été conservé avant la chirurgie, où qui n’avait pas eu de prélèvements depuis la chirurgie.
2.2. Design de l’étude
Il s’agit d’une étude observationnelle rétrospective monocentrique.
Pour chaque patient, un dosage de FGF-21 a été réalisé sur un prélèvement datant d’avant la chirurgie (M0), ainsi que sur les prélèvements du suivi : à 6 mois (M6) et/ou à 12 mois (M12) et/ou à 24 mois (M24) en fonction des prélèvements disponibles.
Les caractéristiques clinico-biologiques à ces différents temps ont été relevés : - Poids et IMC,
- Résultats de composition corporelle : masse grasse (MG), masse maigre (MM) et dépense énergétique de repos (DER),
- Glycémie à jeun, - HbA1c,
- Insulinémie, - Bilirubinémie,
- Adiponectine de haut poids moléculaire.
2.3. Recueil des données anthropométriques
Le poids, l’IMC et les mesures de composition corporelle (masse grasse (MG), masse maigre (MM)) et la dépense énergétique de repos (DER) ont été évalués par absorptiométrie biophotonique.
2.4. Analyse des prélèvements
Les dosages de FGF-21 ont été effectués par le laboratoire de médecine nucléaire in vitro (MNIV) du C.H.R.U de Tours.
2.4.1. Phase pré-analytique :
Après prélèvement sur tube sec, le sang était centrifugé, puis le serum était aliquoté.
Avant octobre 2016, les prélèvements utilisés provenaient soit d’une sérothèque du service de médecine interne (Température de conservation : -20°C - aliquots d’environ 2 mL) soit d’une sérothèque du service de MNIV (Température de conservation : -20°C - aliquots de 1 à 2 mL).
A partir d’octobre 2016, les prélèvements ont été conservés dans une sérothèque dédiée dans le service de MNIV (Température de conservation : -80°C -aliquots de 5 µL).
2.4.2. Phase analytique :
Le dosage de FGF-21 a été réalisé à l’aide de kit Human FGF-21 Quantikine ELISA Kit ®.
Il s’agit d’un dosage immuno-enzymatique ELISA en sandwich sur phase solide (figure 4).
29 Description simplifiée du dosage :
- Le sérum est mis en contact avec un Anticorps (Ac) reconnaissant FGF-21, fixé sur un support solide,
- On ajoute une solution contenant un autre Ac reconnaissant FGF-21 et couplé à la péroxydase,
- Un substrat de couleur bleue est ajouté,
- La péroxydase dégrade ce substrat, la solution devient alors jaune,
- Une mesure de densité optique est effectuée : plus la densité est importante, plus la concentration en FGF-21 est importante.
Une courbe d’étalonnage (figure 5) est réalisée à partir d’une gamme d’étalonnage. Les différents échantillons de cette gamme contiennent du FGF-21 en concentration connue (de 31,3 pg/mL à 2000 pg/mL) obtenus par dilutions successives dans de l’eau distillée.
Figure 5 : courbe d’étalonnage
2.5. Recherche de facteurs confondants :
Du fait de l’inhomogénéïté des modes de conservation des prélèvements et du délai entre prélèvement et analyse, nous avons vérifié que ces deux critères ne constituaient pas un facteur confondant.
2.5.1. Origine du prélèvement :
Une analyse de variance a été effectué et ne retrouvait pas différence significative (p=0,76) du dosage de FGF-21 en fonction de l’origine du prélèvement ajusté selon le temps du prélèvement (M0, M6, M12 ou M24).
2.5.2. Délais prélèvement/analyse
Une analyse de variance a été effectuée et ne retrouve pas de différence significative (p=0,89) du dosage de FGF-21 en fonction du délai de conservation avant analyse, ajusté selon le temps de prélèvement (M0, M6, M12 ou M24).
2.6. Analyses statistiques
Les comparaisons de moyenne pour 2 groupes ont utilisé le test t de Student. Les analyses de variance ont été effectuées par ANOVA et les comparaisons de moyennes 2 à 2 par un test post-hoc de comparaison multiple de Tukey-Kramer. Les corrélations ont été effectuées grâce au test de Spearman.
Les analyses statistiques et les figures ont été réalisées à l’aide du logiciel JMP® 12.2.0, SAS institut Inc (Cary, Caroline du Nord, Etats unis).
31
3. Résultats
3.1. Description de la population
Cinquante-quatre patients ont été inclus dans l’étude, 118 prélèvements ont été analysés, dont 54 prélèvements à M0 ; 36 prélèvements à M6 ; 21 prélèvements à M12 et 7 prélèvements à M24.
L’âge moyen des patients inclus était de 41,3 ±10,2 ans. La majorité des patients étaient des femmes (85,2%). Un quart de l’échantillon (25,9%) étaient des patients diabétiques.
L’IMC moyen était de 45,7±6 kg/m2 avec un poids moyen de 122,2 ± 17,7 kg. La technique la plus couramment utilisée était la sleeve gastrectomy (63%).
Tableau 1 : caractéristiques de la population à M0
Age moyen (an) 41,3±10,2
Sexe
- Femmes 46 (85,2%)
- Hommes 8 (14,8%)
Poids moyen (kg) 122,2±17,7 IMC moyen (kg/m2) 45,7±6,0 DER moyenne (kcal) 1924±266 Composition corporelle
- Masse maigre (kg) 64,9±13,1 - Masse grasse (kg) 55,4±12 - Proportion de MG (%) 45±4 Patients diabétiques: 14 (25,9%)
- HbA1c(%) 6,8±0,8
Patients non diabétiques: 40 (74,1%) - Insulinémie(pmol/L) 101,25±73,8
- HOMA IR 3,4±3,3
-HbA1c (%) 5,5±0,3
Type de chirurgie:
- Sleeve gastrectomy 34(63,0%) - Gastric by-pass
FGF-21 (pg/mL)
20(37,0%) 141,4±14,5
3.2. Evolution du FGF-21 au cours du temps
FGF-21 variait significativement après chirurgie bariatrique (p= 0,0116) (figure 6).
La concentration de FGF-21 augmentait de 141,4±14,6 pg/mL à M0 à 215,0 ±17,8 pg/mL à M6 (p=0,0096) ; puis diminuait ensuite à 180,9±23,4 pg/mL et à 127,8±40,5 pg/mL à M12 et M24 respectivement (NS).
Figure 6: Evolution des concentrations plasmatiques de FGF-21 après chirurgie bariatrique
* résultats significatif (p<0,05)
*
33 3.3. Evolution pondérale après chirurgie bariatrique
Le poids et l’IMC variait significativement au cours du temps (p<0,001) (tableau 2). La variation pondérale était très importante les six premiers mois après chirurgie bariatrique (- 29kg à M6), se poursuivait jusqu’à la fin de la première année (- 39 kg à M12) et puis variait de façon non significative entre 12 et 24 mois. La variation pondérale n’était pas significativement différente en fonction du type de chirurgie (figure 7).
Tableau 2 : Evolution de l’IMC et du poids moyen après chirurgie bariatrique
Sleeve Gastrectomy Gastric By-Pass Total
M0 M6 M12 M24 M0 M6 M12 M24 M0 M6 M12 M24
Poids (kg)
- Moyenne 123 95 87 85 120 90 75 79 122 93 83 83 - Ecart-type 17 14 10 13 20 16 10 15 18 15 11 12 IMC (kg/m2)
- Moyenne 46 36 33 31 45 34 28 30 46 35 32 30
- Ecart-type 6 5 5 1 6 5 3 1 6 5 5 2
MG (%)
- Moyenne 45 38 34 33 44 37 28 32 45 38 33 33
- Ecart-type 5 6 8 6 4 6 9 12 4 6 9 8
Figure 7 : Evolution de l’IMC après chirurgie bariatrique
Tracé bleu : Evolution de l’IMC des patients ayant eu une sleeve gastrectomy Tracé rouge : Evolution de l’IMC des patients ayant eu un gastric by-pass Les barres verticales représentent les écarts-types
** différence significative entre MX et le temps précédent
* différence significative entre M0 et MX (risque alpha <5%)
35 3.4. Facteurs corrélés aux concentrations plasmatiques de FGF-21 3.4.1. Facteurs influençant la valeur de FGF-21 à M0
3.4.1.1. Poids
Dans notre population à M0, Le taux de FGF-21 n’était pas corrélé au poids (p=0,35).
3.4.1.2. Diabète
La moyenne de FGF-21 n’était pas significativement différente (p= 0 ,36) entre les patients diabétiques (125±74 ng/mL) et les patients non diabétiques (147±90ng/mL) (figure 8).
Figure 8 : Répartition des valeurs de FGF-21 à M0 en fonction du statut diabétique
La ligne grise horizontale correspond à la moyenne de FGF-21 sur l’ensemble de l’échantillon
3.4.2. Analyse de corrélation globale
Nous n’avons pas mis en évidence de corrélation entre l’IMC (p=0,21), la quantité de masse maigre (p=0,32), la quantité de masse grasse (p=0,72) et le FGF-21.
FGF-21 ne variait pas significativement en fonction du type de chirurgie (p=0,30).
3.4.3. Analyse de corrélation entre M0 et M6
3.4.3.1. Mesures anthropométriques
La variation de FGF-21 n’était pas corrélée ni à la variation pondérale (p=0,197) ni à la variation de masse maigre (p=0,083) entre M0 et M6.
L’étude de corrélation entre FGF-21 et la variation de masse grasse n’était pas significative (=0,056), mais montrait une tendance à l’augmentation de FGF-21 en fonction de la perte de masse grasse (R2=0,12) (figure 9).
Figure 9 : Variation de FGF-21 en fonction de la variation de masse grasse entre M0 et M6
37 3.4.3.2. Type de chirurgie
Nous n’avons pas mis en évidence de différence significative (p=0,12) de variation de FGF-21 de M0 à M6 entre les sleeve gastrectomy (57,5±106,2 pg/mL) et les gastric by- pass (119,0±110,4). La dispersion des données étaient importantes (figure 10)
Figure 10 : Répartition des valeurs de variation de FGF-21 entre M0 et M6 en fonction du type de chirurgie
La ligne grise horizontale correspond à la moyenne de FGF-21 sur l’ensemble de l’échantillon
