Année 2018/2019
Thèse
Pour le
DOCTORAT EN MEDECINE
Diplôme d’État Par
Hélène SALAÜN
Née le 27 décembre 1990 à Paris (75) NIVEAL
ETUDE PROSPECTIVE DE LA RELATION CONCENTRATION-EFFET DU NIVOLUMAB CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS
D’UN CARCINOME BRONCHIQUE OU D’UN CARCINOME RÉNAL MÉTASTATIQUE
Présentée et soutenue publiquement le 22 mars 2019 devant un jury composé de :
Président du Jury : Professeur Claude LINASSIER, Oncologie médicale, Faculté de Médecine – Tours
Membres du Jury :
Professeur Sylvain MARCHAND ADAM, Pneumologie, Faculté de Médecine – Tours Professeur Gilles PAINTAUD, Pharmacologie - Toxicologie, Faculté de Médecine – Tours Docteur David TERNANT, Pharmacologie - Toxicologie, MCU-PH, Faculté de Médecine – Tours
Docteur Bérengère NARCISO RAHARIMANANA, Oncologie médicale, PH, CHU – Tours Docteur Hélène VEGAS, Oncologie médicale, PH, CHU – Tours
2 UNIVERSITE DE TOURS
FACULTE DE MEDECINE DE TOURS
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CHARGES D’ENSEIGNEMENT Pour l’Ecole d’Orthophonie
DELORE Claire ... Orthophoniste GOUIN Jean-Marie ... Praticien Hospitalier PERRIER Danièle ... Orthophoniste
Pour l’Ecole d’Orthoptie
LALA Emmanuelle ... Praticien Hospitalier MAJZOUB Samuel... Praticien Hospitalier Pour l’Ethique Médicale
BIRMELE Béatrice ... Praticien Hospitalier
6
SERMENT D’HIPPOCRATE
En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères
si j’y manque.
7 NIVEAL : ETUDE PROSPECTIVE DE LA RELATION CONCENTRATION-EFFET
DU NIVOLUMAB CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS D’UN CARCINOME BRONCHIQUE OU D’UN CARCINOME RÉNAL MÉTASTATIQUE
Résumé
INTRODUCTION : Le nivolumab est un anticorps monoclonal anti PD-1 (Programmed cell Death-1). Cette immunothérapie est utilisée en deuxième ligne de traitement chez les patients atteints d’un carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique ou d’un carcinome rénal à cellules claires (CRCC) métastatique. L’objectif de l’étude était de décrire la variabilité pharmacocinétique et la relation concentration-effet du nivolumab.
MATERIEL & METHODES : Cette étude monocentrique observationnelle prospective a inclus des patients atteints d’un CRCC ou d’un CBNPC traités par nivolumab, âgés de plus de 18 ans, avec un performans status (PS) ≤ 2, présentant des lésions évaluables ou mesurables selon RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Les patients présentant des contre-indications au traitement par nivolumab (métastases cérébrales actives non pré-traitées ou des pathologies auto immunes) étaient exclus. Les concentrations de nivolumab ont été mesurées de façon répétée avant chaque perfusion de nivolumab. La pharmacocinétique (PK) du nivolumab a été estimée à l’aide d’un modèle monocompartimental et approche de population. Les relations entre concentrations de nivolumab et réponse objective, survie globale, survie sans progression et délai d’apparition du premier effet indésirable ont été étudiées par test de logrank.
RESULTATS : De janvier à novembre 2018, 64 patients ont été inclus, 43 atteints d’un CBNPC et 21 atteints d’un carcinome rénal (CR). La clairance systémique (CL) était de 0,175 L/h et le volume de distribution (Vd) était de 16,2 L. La demi-vie du nivolumab était de 60 jours. Les concentrations de nivolumab résiduelles sériques étaient comparables dans les deux pathologies. La dernière concentration mesurée était corrélée avec une SSP allongée chez les patients atteints d’un CBNPC (p=0,018) et ceux atteints d’un CR (p=0,039). Elle était également corrélée au délai d’observation du premier effet indésirable, chez les patients atteints d’un CBNPC (p=0,004).
DISCUSSION : Cette étude est la première concernant des patients non sélectionnés, en situation de « vie réelle ». La corrélation entre les concentrations sériques du nivolumab, la SSP et la survenue du premier effet indésirable incite à inclure les concentrations résiduelles dans le suivi thérapeutique des patients sous nivolumab.
Mots clés : nivolumab, anti PD-1, anticorps monoclonal, pharmacocinétique, carcinome rénal à cellules claires, carcinome bronchique non à petites cellules, concentration résiduelle, NIVEAL
8 NIVEAL: PHARMACOKINETICS AND CONCENTRATION-RESPONSE RELATIONSHIP OF NIVOLUMAB IN PATIENTS WITH METASTATIC NON-
SMALL-CELL LUNG CANCER OR RENAL-CELL CARCINOMA: A PROSPECTIVE STUDY
Summary
INTRODUCTION: Nivolumab, an anti-PD1 (Programmed Death-1) monoclonal IgG4 antibody has been approved in second-line treatment in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC) or metastatic renal-cell carcinoma (RCC). The objective of this study was to investigate the variability of the dose-concentration-response relationship of nivolumab.
MATERIEL & METHODS: This prospective observational monocentric study included patients with metastatic NSCLC or RCC treated with nivolumab, > 18 years old, with evaluable or measurable lesions according to RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Patients with contraindication to treatment with nivolumab (non-pretreated brain metastasis or auto immune disease) were excluded. Nivolumab serum concentrations were measured before nivolumab infusions. Nivolumab pharmacokinetics (PK) was described using one-compartment model and population approach. The relationship between nivolumab concentrations and objective response, overall survival, progression-free survival and time-to- first-adverse events were described using the logrank test.
RESULTS: From January to November 2018, 64 patients were prospectively included, 43 with NSCLC and 21 with RCC. Systemic clearance (CL) was 0.175 L/h and volume of distribution (Vd) was 16.2 L. Nivolumab half-life was 60 days. Serum nivolumab concentrations were similar for both diseases. High last-measured concentration was associated with a better PFS in both NSCLC (p=0.018) and RCC patients (p=0.039). It was also correlated to time-to-first adverse event (p=0.004) in NSCLC patients.
DISCUSSION: NIVEAL was the first PK study in "real-life" patients who received nivolumab.
A correlation was found between serum concentrations of nivolumab, PFS and on first-adverse event outcome.
Key words: nivolumab, anti PD-1, monoclonal antibody, pharmacokinetics, renal cell carcinoma, non-small cell lung cancer, through concentration, NIVEAL.
9 Listes des abréviations
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché AUC : Area Under the Curve : Aire sous la courbe BSA : Bovin Serum Albumin : Albumine de sérum bovin CBNPC : Carcinome Bronchique Non à Petites Cellules
CePiBAc : Centre Pilote de suivi Biologique des traitements par Anticorps CHRU : Centre Hospitalier Régional Universitaire
CL : Clearance : Clairance CR : Carcinome Rénal
CRCC : Carcinome Rénal à Cellules Claires
CNIL : Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés CPP : Comité de Protection des Personnes
C(t) : Concentration de nivolumab au cours du temps
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor : Facteur de croissance épidermique ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay : Dosage immuno-enzymatique FcRn : Neonatal Fc Receptor : Récepteur au Fc néonatal
ITK : Inhibiteur de Tyrosine Kinase LDH : Lactate DesHydrogenase
LOD : Limit Of Detection : Limite de détection
LLOQ : Low Limit Of Quantification : Limite inférieure de quantification NFS : Numération Formule Sanguine
NSCLC : Non Small Cell Lung Cancer : Carcinome bronchique non à petites cellules PBS : Phosphate Buffered Saline : Solution saline tamponnée au phosphate
PD-1 : Programmed cell Death-1 : Protéine programmée 1 de mort cellulaire PD-L1 : Programmed Death-Ligand 1 : Ligand de mort cellulaire programmée 1 PFS : Progression Free Survival : Survie sans progression
PK : Pharmacocinétique
PK-PD : Pharmacocinétique-Pharmacodynamie PS : Performans Status
RCC : Renal Cell Carcinoma : Carcinome rénal à cellules claires
RECIST : Response Evaluation Criteria In Solid Tumors : Critères de réponse tumorale en imagerie
SG : Survie Globale
SHN : Sérum Humain Normal SSP : Survie Sans Progression T ½ : Demi-vie
TMB : Tetramethylbenzidine
TSH : ThyréoStimuline Hormone : Hormone thyréostimulante UBCO : Unité de Biopharmacie Clinique Oncologique
ULOQ : Up Limit Of Quantification : Limite haute de quantification Vd : Volume of distribution : Volume de distribution
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor : Facteur de croissance endothélial
10 Table des matières
I- Introduction ... 11
II- Matériels et méthodes ... 13
A- Type d’étude ... 13
B- Critères d’inclusion ... 13
C- Critères de non inclusion ... 13
D- Procédure d’inclusion ... 14
E- Mode de suivi et recueil des données ... 14
F- Mesure des concentrations sériques de nivolumab ... 15
G- Analyse pharmacocinétique ... 16
H- Analyse statistique ... 17
III- Résultats ... 18
A- Patients ... 18
1- Patients atteints d’un carcinome bronchique ... 18
2- Patients atteints d’un carcinome rénal ... 20
B- Données pharmacocinétiques ... 20
1- Concentrations observées ... 20
2- Analyse pharmacocinétique ... 21
C- Relation concentration effet chez les patients atteints d’un carcinome bronchique ... 24
1- Réponse objective ... 24
2- Survie sans progression ... 25
3- Survie globale ... 27
4- Effets indésirables ... 27
D- Relation concentration effet chez les patients atteints d’un carcinome rénal ... 29
1- Réponse objective ... 29
2- Survie sans progression ... 30
3- Survie globale ... 31
4- Effets indésirables ... 32
IV- Discussion ... 34
V- Conclusion ... 37
VI- Bibliographie ... 38
VII- Annexes ... 41
Annexe 1 : Mécanisme d’action du nivolumab. ... 41
Annexe 2 : Accord du CPP. ... 42
Annexe 3 : Déclaration sur ClinicalTrials.gov. ... 44
Annexe 4 : Lettre d’information donnée aux patients. ... 45
Annexe 5 : Cahier d’observation : exemple de celui pour les patients atteints d’un CBNPC. ... 47
11 I- Introduction
Le nivolumab est une IgG4 monoclonale dirigée contre PD-1 (Programmed cell Death-1) exprimée par les lymphocytes T (Annexe 1). Il bloque l’interaction entre PD-1 et son ligand PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) situé sur les cellules présentatrices d’antigène et sur les cellules tumorales. L’inhibition de l’activation des lymphocytes T obtenue par l’interaction de PD-1 et PD-L1 est ainsi levée. Le nivolumab est utilisé en deuxième ligne de traitement des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et des carcinomes rénaux à cellules claires (CRCC). Il est également indiqué dans le traitement adjuvant ou métastatique du mélanome, des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, du carcinome urothélial métastatique et des lymphomes hodgkiniens. Dans les CBNPC épidermoïde (1) et non épidermoïde (2), le nivolumab a montré un bénéfice en termes de survie globale (SG) comparé au docetaxel, en deuxième ligne de traitement après échec d’une chimiothérapie par sels de platines. Dans le CRCC, le nivolumab a montré un bénéfice en termes de SG comparé à l’everolimus, en deuxième ligne de traitement après échec d’une première ligne de traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) (3).
Malgré le caractère ciblé du traitement par anticorps en général et par les anti-PD-1 en particulier, une grande variabilité interindividuelle de la réponse clinique et des effets indésirables a été rapportée chez les patients traités par nivolumab. La variabilité de réponse est en partie expliquée par des différences tumorales, notamment du niveau d’expression de PD- L1 à la surface des cellules tumorales dans le CBNPC. Cependant, les seuils d’expression de PD-L1 sont mal définis. Un bénéfice significatif des anti PD-1 a été rapporté pour une expression de PD-L1 ≥ 50% mais le bénéfice semble aussi exister pour des taux d’expression ≥ 1%, ≥ 5% ou ≥ 10% (2,4).
Une part de la variabilité de la réponse aux médicaments peut être expliquée également par les variations pharmacocinétiques. Les anticorps thérapeutiques sont responsables d’une grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle et la réponse thérapeutique pourrait s’avérer meilleure chez les patients présentant des concentrations sériques d’anticorps les plus élevées.
Une relation concentration-effet a déjà été rapportée pour les anticorps thérapeutiques en oncologie. Par exemple, les patients traités pour un cancer colorectal métastatique auraient une survie prolongée lorsque les concentrations sériques de cetuximab (anti-EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor) ou de bevacizumab (anti-VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor) augmentent (5,6).
Comme pour tout principe actif, la relation dose-concentration-effet du nivolumab peut être décomposée en relation dose-concentration (pharmacocinétique ou PK) et relation concentration-effet (pharmacocinétique-pharmacodynamique ou PK-PD) (Figure 1).
12 Figure 1 : Relation dose-effet d’un médicament avec les relations pharmacocinétique (PK) et pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD).
Le nivolumab présente une grande variabilité aussi bien pharmacocinétique que pharmacodynamique (corrélation entre l’exposition et la réponse clinique). Les concentrations sanguines ont été associées à la réponse clinique de manière inconstante : une association entre concentration élevée de nivolumab et une meilleure réponse clinique a été rapportée dans certains travaux (7,8) mais pas dans d’autres (9–11) (Tableau 1).
Cependant, si la relation concentration-effet a été étudiée lors des études d’enregistrement du nivolumab, aucune étude n’a été réalisée en pratique clinique de « vie réelle » (7–12).
L’objectif principal de l’étude NIVEAL était donc de décrire la variabilité PK et la relation concentration-effet du nivolumab chez les patients atteints d’un CBNPC ou d’un CRCC.
Tableau 1 : Synthèse des études sur la relation concentration effet du nivolumab.
Numéro Référence Pathologie Nombre
de patients
Pharmacociné tique
Critère de jugement principal
Réponse objective PFS OS Effets indésirables
(7)
Agrawal, 2017, Journal for immunotherapy for
cancer
Mélanome, Poumon,
rein
306 - Cpic
- Crésiduelle - OR - PFS
Poumon 3 et 10 mg/kg > 1 mg/kg
Mélanome, rein OR : Pas de différence entre
doses
Poumon 3 mg/kg > 1 et 10 mg/kg
Mélanome 3 mg/kg > 1 et 10 mg/kg
Rein 10 mg/kg > 1 mg/kg
– –
(8)
Liu, 2017, Journal of Pharmacology and
therapeutics
Rein 410
- Cmoyenne - paramètres PK (CL)
Survie globale – – CL au cours du tps
OS –
(9)
Wang, 2017, Pharmacometrics syst
poharmacol
Mélanome 221 - Cmoyenne - Crésiduelle
Réponse objective (OR)
Survie globale (OS)
Pas d'association entre
Cmoyenne, Cresiduelle et OR –
Pas d'association entre Cmoyenne, Cresiduelle
et OS
–
(10)
Zhao, 2017, Clinical pharmacology and
pharmacometrics Poumon,
rein, estomac
3458
- Cmoyenne - Cpic - Crésiduelle
Effets
indésirables – – –
Pas de différence toxicité 3mg/kg vs 240
mg (11) Feng, 2017, Cancer
therapy Poumon 647 - Crésiduelle OS - - Pas d'association entre
Cresiduelle et OS
Pas de différence toxicité de 1 mg/kg à 10
mg/kg
(12) Yamamoto, 2017, Invest new drugs
Poumon Rectum Thymus Mélanome
Colon Thyroïde
17 - Cpic
- Crésiduelle Effets
indésirables - - -
Pas de différence de toxicité de 1 mg/kg à 20
mg/kg
13 II- Matériels et méthodes
A- Type d’étude
L’étude était prospective, observationnelle, en ouvert, monocentrique, réalisée au CHRU (Centre Hospitalier Régional Universitaire) de Tours dans les services d’oncologie médicale et de pneumologie.
Elle a été déclarée à la CNIL (Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés). Le CPP (Comité de Protection des Personnes) de Nîmes a donné son accord pour la conduite de cette étude le 24 janvier 2018 (numéro 2017.12.08 bis) (Annexe 2). Elle était en accord avec la réglementation sur les recherches non interventionnelles.
L’étude a été déclarée sur ClinicalTrials.gov (13) le 31 janvier 2018 sous le numéro RIPH3- RNI17 NIVEAL (Annexe 3).
La première inclusion a eu lieu le 29 janvier 2018. L’étude s’est déroulée pendant 10 mois. La date de point a été fixée au 21 décembre 2018.
B- Critères d’inclusion
Les critères d’inclusion correspondaient aux indications du traitement par nivolumab à savoir : - Patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique ou patients atteints
d’un CRCC avancé ou métastatique ;
- Indication à un traitement par nivolumab en accord avec l’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) du 03 février 2016 pour les patients atteints d’un CBNPC et du 5 octobre 2016 pour les patients atteints d’un CRCC. Les patients en cours de traitement par nivolumab pouvaient également être inclus ;
- Âge ≥ 18 ans ;
- Performance status (PS) ≤ 2 ;
- Lésion mesurable ou évaluable selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (14) ;
- Information orale et écrite des patients et recueil de la non opposition orale du patient.
C- Critères de non inclusion
Les critères de non inclusion correspondaient aux contre-indications du traitement par nivolumab à savoir :
- Métastases cérébrales actives non traitées par chirurgie ou radiothérapie ; - Pathologie auto-immune.
14 D- Procédure d’inclusion
Les critères de sélection et la non-opposition étaient vérifiés, lors de la venue du patient en hôpital de jour d’oncologie ou de pneumologie. Une lettre d’information était remise au patient (Annexe 4).
Les sujets pouvaient s’opposer secondairement et demander à arrêter la recherche à n’importe quel moment et quelle qu’en soit la raison.
E- Mode de suivi et recueil des données
Le suivi n’a pas été modifié dans l’étude par rapport à la pratique courante. La prise en charge des patients et les examens réalisés n’ont pas été modifiés.
Investigations non spécifiques à la recherche :
- Investigations cliniques : mesure poids, PS, mesure des lésions cibles cliniquement et recherches des effets indésirables liés au nivolumab ;
- Investigations paracliniques toutes les deux semaines avant l’administration du traitement par nivolumab : NFS (Numération Formule Sanguine), plaquettes, créatininémie, albuminémie, LDH (Lactate DesHydrogenase), TSH (ThyréoStimuline Hormone). Réalisation tous les deux à trois mois d’une tomodensitométrie de réévaluation ou prématurément si signe de progression évident. Evaluation de la réponse thérapeutique selon les critères RECIST 1.1 (14).
Les données étaient recueillies de manière prospective et anonymisées, lors de chaque venue du patient, et recueillies dans le cahier d’observation spécifique pour les patients atteints d’un CBNPC ou d’un Carcinome Rénal (CR) (Annexe 5).
Les patients inclus avaient un prélèvement sanguin au moment de leur perfusion en hôpital de jour pour l’administration de leur traitement.
Investigations spécifiques à la recherche :
- Mesure de la concentration résiduelle de nivolumab réalisée au moment de la perfusion du patient en hôpital de jour. La mesure de la concentration était effectuée à distance de la dernière injection de nivolumab, juste avant l’administration suivante. Le prélèvement sanguin était réalisé sur un tube sec de 5 mL sans gel. Le tube sanguin était directement anonymisé au lit du patient puis transféré dans le service de pharmacologie- toxicologie du CHRU de Tours ;
- Dans le service de pharmacologie-toxicologie, centrifugation du prélèvement sanguin afin de conserver le sérum du patient anonymisé. Les sérums des patients étaient conservés à -20°C dans le laboratoire de pharmacologie-toxicologie dans l’attente de la mesure de leur concentration par ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). A noter que les restes de sérums non consommés pour les analyses ont été conservés afin de constituer une collection biologique.
15 F- Mesure des concentrations sériques de nivolumab
La forme libre du nivolumab a été mesurée à l’aide d’une technique ELISA. Il s’agit d’une technique permettant de quantifier une réaction antigène-anticorps grâce à une réaction colorée produite par l’action, sur un substrat, d’une enzyme préalablement fixée à l’anticorps. De juillet 2017 à avril 2018, nous avons mis au point la technique par ELISA de mesure de concentration du nivolumab en collaboration avec le CePiBAc (Centre Pilote de suivi Biologique des traitements par Anticorps) de la Plateforme Recherche du CHRU de Tours, localisé dans le laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie du Pr. Paintaud.
L’antigène de capture, rh-PD1 (Biotechne®, Lille, France), a été dilué dans du tampon carbonate bicarbonate 1M pour obtenir une concentration finale égale à 1,2 mg/L. 100 µL ont été déposés au fond des microplaques ELISA 96 puits (Fisher Scientific®, Elancourt, France), puis incubés pendant une nuit à 4°C.
Après 4 lavages avec du PBS (Phosphate Buffered Saline) -Tween 0,05 % (Immuno Concepts®, CA, USA ; Euromedex®, Souffelweyersheim, France), la saturation a été effectuée avec 200 μL de PBS-BSA 1% (Sigma-Aldrich™, Saint-Quentin-Fallavier, France) pendant 2 heures à température ambiante.
Différentes concentrations de nivolumab (Opdivo®) ont été réalisées à partir d’une solution mère à 10 mg/mL, rétrocédée par l’Unité de Biopharmacie Clinique Oncologique (UBCO) du CHRU de Tours : 8 concentrations pour la calibration (0 – 0,1 – 0,25 – 0,5 – 1,5 – 2,5 – 10 et 20 mg/L), 3 pour les contrôles de qualité (0,3 - 3 et 5,5 mg/L). Les échantillons de sérum des patients ont été dilués au 1/100ème dans du PBS-BSA (Bovin Serum Albumin) à 1%. Les sérums avec des concentrations élevées (supérieures au contrôle haut) étaient préalablement dilués au 1/10ème (ou plus si besoin) dans du Sérum Humain Normal (SHN, obtenu auprès de l’Etablissement Français du Sang Centre Atlantique).
Après 4 lavages avec du PBS-Tween 0,05 %, 100 μL des échantillons (points de gamme, contrôles, sérum des patients) ont été déposés et incubés avec agitation pendant 2 heures à 37°C.
Après 4 lavages, 100 μL d’anticorps de révélation anti-IgG humaine (Fc spécifique) couplé à la peroxydase (Sigma-Aldrich®, Saint-Quentin-Fallavier, France) dilués au 1/8000ème ont été déposés et incubés pendant 1h à température ambiante.
Après 4 lavages, 50 μL de substrat de 3,3’, 5,5’-Tetramethylbenzidine (TMB, Sigma-Aldrich®, Saint-Quentin-Fallavier, France) étaient déposés dans chaque puits et incubés pendant 11 à 13 minutes dans l’obscurité.
La réaction enzymatique était arrêtée par l’ajout d’une solution de 50 µL d’acide sulfurique 4N dans chaque puits.
La lecture des absorbances était réalisée à 450 nm et 630 nm avec un lecteur de plaque Biotek ELx808® (VT, USA). L’analyse des résultats d’absorbance était réalisée avec le logiciel Gen5.
L’absorbance à 630 nm, correspondant au signal de la plaque, a été soustrait des valeurs de l’absorbance à 450 nm. La concentration du nivolumab était déterminée à partir de
16 l’interpolation de la courbe de calibration obtenue informatiquement via une équation à 4 paramètres.
Les limites de quantification estimées étaient les suivantes : - La limite de détection (LOD) : 0,03 mg/L ;
- La limite inférieure de quantification (LLOQ) : 0,1 mg/L ; - La limite supérieure de quantification (ULOQ) : 7 mg/L.
G- Analyse pharmacocinétique
La PK est la description de la relation entre la dose de médicament administrée et la concentration sanguine de ce médicament au cours du temps. L’objectif est de décrire les données observées le plus précisément et le plus simplement possible.
La PK est le plus souvent décrite à l’aide de modèles compartimentaux, qui permettent de décrire les étapes de transfert d’un médicament dans l’organisme (absorption, distribution et élimination). Un compartiment est un locus fictif dans lequel toutes les molécules de médicament se comportent de la même manière.
Dans un modèle compartimental, la fonction décrivant l’évolution de la concentration au cours du temps, notée C(t), présente autant de phases de décroissance log-linéaire que de compartiments. Pour un modèle monocompartimental, C(t) est monophasique.
Les paramètres estimés pour un modèle à un compartiment sont :
- Le volume de distribution (Vd) : volume apparent dans lequel le médicament se distribue de façon homogène après son administration ;
- La clairance d’élimination (CL) : volume de liquide biologique épuré par unité de temps ;
- La demi-vie d’élimination (T½) : délai nécessaire pour que la concentration de médicament diminue de moitié. T½ = ln (2) x (Vd/CL).
L’analyse de population consiste à estimer dans un premier temps la distribution des paramètres cinétiques dans la population, et dans un deuxième temps à estimer la valeur de ces paramètres pour chaque patient. Cette approche permet également de quantifier et de tester l’influence de facteurs individuels (covariables) sur la variabilité interindividuelle de ces paramètres. Cette approche a été mise en œuvre en utilisant le logiciel Monolix 2018 (Lixoft®, Antony, France).
17 H- Analyse statistique
L’objectif était d’étudier l’influence de la concentration sur la réponse clinique :
La meilleure réponse clinique était définie selon l’observation d’un bénéfice clinique ou de l’absence de bénéfice clinique. Le bénéfice clinique était défini comme l’observation d’une réponse complète, réponse partielle ou d’une stabilité de la maladie. L’absence de bénéfice clinique correspondait à l’observation d’une progression ou d’une réponse dissociée. La meilleure réponse était celle obtenue entre l’initiation du traitement et la date de point fixée dans l’étude.
La progression de la maladie était définie de manière scanographique par une progression selon les critères RECIST 1.1 (14) ou la survenue du décès.
La survie sans progression (SSP) était définie comme le délai entre le début du traitement par nivolumab et la progression de la maladie.
La survie globale (SG) était définie comme le délai entre le début du traitement par nivolumab et le décès.
Le délai d’apparition du premier effet indésirable était défini comme le délai entre le début du traitement et la survenue du premier effet indésirable imputable au nivolumab.
Les courbes de SG et de SSP étaient estimées à l’aide de la méthode de Kaplan Meier.
L’association entre les concentrations et les délais (apparition d’un bénéfice clinique progression, décès et effet indésirable) a été réalisée par test du logRank (15). Le risque de première espèce était fixé à 5%. Les intervalles de confiance étaient estimés à 95%.
Dans le cadre de notre étude, les concentrations, représentant au mieux l’exposition des patients, étaient :
- La dernière concentration observée était définie comme la dernière concentration résiduelle mesurée avant progression chez les patients dont la maladie avait progressé.
Chez les patients dont le traitement par nivolumab était poursuivi, la dernière concentration était la dernière mesurée dans le cadre de l’étude ;
- La concentration à l’état d’équilibre était définie comme la concentration au-delà de 5 demi-vies du nivolumab sérique (soit 125 jours) (12).
Les valeurs des concentrations étaient dichotomisées selon la valeur comparée à la médiane.
Deux groupes de patients étaient formés : ceux dont les concentrations étaient inférieures à la médiane et ceux dont les concentrations étaient supérieures ou égales à la médiane. Les analyses étaient séparées selon la localisation du cancer, CBNPC ou CR.
Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SPSS 25.0 (IBM®, New York, USA).
18 III- Résultats
A- Patients
Dans cette étude, 64 patients ont été inclus, 43 patients (67,2%) atteints d’un CBNPC et 21 (32,8%) atteints d’un CR. La population comportait 44 hommes (68,8%) contre 20 femmes (31,2%) (Tableau 2).
Tous les patients en cours de traitement ou débutant un traitement par nivolumab ont été inclus.
Aucun patient n’a refusé de participer à l’étude.
En majorité, les patients avaient débuté le traitement par nivolumab avant l’inclusion dans l’étude (63%).
1- Patients atteints d’un carcinome bronchique
Les patients étaient âgés de 49 à 82 ans, l’âge médian au début du traitement par nivolumab était de 66 ans. (Tableau 2).
La maladie était diagnostiquée à un stade d’emblée métastatique pour 29 patients (67.4%). Une maladie non métastatique mais localement évoluée et non accessible à un traitement local était représentée chez 4 patients (9,3%).
L’histologie majoritaire était l’adénocarcinome pour 26 patients (60,4%) et le carcinome épidermoïde pour 11 patients (25,6%). D’autres histologies étaient représentées chez 6 patients (14%) à savoir des carcinomes peu différenciés non à petites cellules. Le pourcentage d’expression de PD-L1 à la surface des cellules tumorales étaient > 1% chez 7 patients (16,2%), il était non évalué chez 27 patients (62,8%).
Le nivolumab était administré en 2ème ligne de traitement en majorité (60,5%), tous avaient été pré-traités par chimiothérapie.
Le traitement avait été commencé avant le début de l’inclusion chez 25 patients (58,1%), 18 patients (41,9%) ont débuté le traitement en cours d’étude.
Les sites principaux de métastases étaient : pulmonaire (44,2%), osseux (14%), hépatique (9,3%) et cérébral (27,9%). Les métastases cérébrales avaient été précédemment traitées par radiothérapie encéphalique en totalité ou par cyberknife chez 10 patients (83,3%). Les 2 patients qui n’avaient pas été traités au niveau encéphalique avant le début du traitement par nivolumab présentaient des métastases cérébrales asymptomatiques.
19 Tableau 2 : Caractéristiques des patients inclus à l’initiation du nivolumab.
N % N %
Nombre sujet N = 64 43 67,2% 21 32,8%
Sexe Hommes 31 72,1% 13 61,9%
Femmes 12 27,9% 8 38,1%
Age (années) médiane [écart]
Poids (kg) médiane
Taille (cm) médiane [écart]
Performans status 0 5 11,6% 3 14,3%
1 34 79,1% 14 66,7%
2 4 9,3% 4 19,0%
Traitements antérieurs Chimiothérapie 43 100,0% - -
Radiothérapie 19 44,2% 9 42,9%
ITK 2 4,7% 18 85,7%
nivolumab 2 4,7% - -
Interferon - - 2 9,5%
Néphrectomie partielle - - 12 57,1%
Néphrectomie totale - - 9 42,9%
Métastases synchrones 29 67,4% 7 33,3%
au début du nivolumab 40 93,0% 21 100,0%
Sites métastatiques cérébrale 12 27,9% 5 23,8%
hépatique 4 9,3% 7 33,3%
pulmonaire 19 44,2% 18 85,7%
osseuse 6 14,0% 7 33,3%
Délai métastases (mois) médiane [écart]
Délai nivolumab (mois) médiane [écart]
Ligne médiane
1 2 4,6% 3 14,3%
2 26 60,5% 10 47,7%
3 11 25,6% 4 19,0%
> 3 4 9,3% 4 19,0%
Début nivolumab Avant inclusion NIVEAL 25 58,1% 15 71,4%
Dès l'inclusion NIVEAL 18 41,9% 6 28,6%
Histologie Cellules claires - - 19 90,5%
Adénocarcinome 26 60,4% - -
Carcinome épidermoïde 11 25,6% - -
Autre 6 14,0% 2 9,5%
Tabagisme ancien sevré 32 74,4%
actif 5 11,6%
Mutations présence 0 0,0%
EGFR : absence 25 58,1%
inconnu 18 41,9%
présence 0 0,0%
ALK : absence 26 60,5%
inconnu 17 39,5%
présence 3 7,0%
MET : absence 10 23,2%
inconnu 30 69,8%
présence 13 30,2%
KRAS : absence 16 37,2%
inconnu 14 32,6%
Furhman 2 3 14,3%
3 10 47,6%
4 1 4,8%
inconnu 7 33,3%
Score Heng 1 5 23,8%
2 0 0,0%
inconnu 16 76,2%
Score MSKCC 0 1 4,8%
1 6 28,6%
2 2 9,5%
inconnu 12 57,1%
PD-L1 cellules tumorales médiane [écart]
> 1% 7 16,2% 6 28,6%
inconnu 27 62,8% 4 0,0%
0 [0 - 15]
0 [0 - 51]
-
1,5 [0 - 100]
Poumon
66 [49 - 82]
70 [42 ; 95]
168 [151 - 189]
11,3 [0,2 - 1426]
2 [1 - 7]
-
-
-
-
-
- - 39 [0,8 - 88,6]
2 [1 - 6]
Rein
69 [42 - 82]
72 [46 ; 103]
172 [156 - 180]
21,9 [0 - 138]
20 2- Patients atteints d’un carcinome rénal
Les patients étaient âgés de 42 à 82 ans, l’âge médian au début du traitement par nivolumab était de 69 ans. (Tableau 2).
La maladie était diagnostiquée à un stade d’emblée métastatique pour 7 patients (33,3%).
L’histologie majoritaire était le CRCC pour 19 patients (90,5%). Deux patients (9,5%) présentaient des histologies différentes, un carcinome papillaire de type 1 et un carcinome rénal non classé.
Le nivolumab était administré le plus souvent en 2ème ligne de traitement (47,7%). Un ITK avait été reçu en première ligne de traitement par 18 patients (85,7%), le sunitinib dans 100% des cas. Le nivolumab était administré en première ligne de traitement chez 3 patients (14,3%), 2 patients présentant des contre-indications à un traitement par ITK et 1 patient le recevant dans le cadre d’un essai thérapeutique. Aucun patient n’avait déjà été traité par immunothérapie anti PD-1.
Le traitement avait été commencé avant le début de l’inclusion chez 15 patients (71,4%), 6 patients (28,6%) ont débuté le traitement en cours d’étude.
Les sites principaux de métastases étaient : pulmonaire (85,7%), osseux (33,3%), hépatique (33,3%) et cérébral (23,8%). Les métastases cérébrales avaient été précédemment traitées par radiothérapie encéphalique en totalité ou par cyberknife pour 3 patients (60%). Les 2 patients qui n’ont pas été traités au niveau encéphalique avant le début du nivolumab, présentaient des métastases cérébrales asymptomatiques.
B- Données pharmacocinétiques 1- Concentrations observées
Le nivolumab a été administré à 644 reprises, respectivement 415 (64,4%) administrations pour les patients atteints d’un CBNPC et 229 (35,6%) pour ceux atteints d’un CR. En moyenne 9[1 – 8] administrations pour ceux atteints d’un CBNPC et 10 [0 – 18]
administrations pour ceux atteints d’un CR.
Sur toutes les venues des patients, 400 prélèvements (96,4% des visites) ont été réalisés chez les patients atteints d’un CBNPC et 207 prélèvements (90,4% des visites) chez ceux atteints d’un CR (Tableau 3).
En moyenne la dose de nivolumab administrée était respectivement de 236 mg (3,42 mg/kg) chez les patients atteints d’un CBNPC et de 254,4 mg (3,37 mg/kg) chez ceux atteints d’un CR.
La majorité des patients recevait du nivolumab selon un schéma bimensuel à la dose de 3 mg/kg.
Chez les patients atteints d’un CBNPC, 34 (79,1%) recevaient du nivolumab à la dose de 3 mg/kg et 9 (20.9%) recevaient une dose fixe mensuelle de 480 mg.
21 Chez les patients atteints d’un CR, tous avaient débuté le nivolumab à une dose de 3 mg/kg. En cours de suivi, des adaptations posologiques ont été réalisées, suite à une modification d’AMM (16) : 1 patient (4,7%) a reçu du nivolumab bi mensuel à la dose fixe de 240 mg et 9 patients (42,9%) l’ont reçu à la dose mensuelle fixe de 480 mg.
La médiane des concentrations observées chez les patients atteints d’un CBNPC était à l’état d’équilibre de 69,3 mg/L [32 ,1 – 112,8] et pour la dernière concentration observée de 68,7 mg/L [4,2 – 130,5]. Dans la suite de l’étude une concentration médiane de 69 mg/L a été retenue pour analyser l’influence des concentrations selon deux groupes (concentrations élevées et concentrations faibles).
La médiane des concentrations observées chez les patients atteints d’un CR était à l’état d’équilibre de 62,9 mg/L [41,0 – 110,8] et pour la dernière concentration observée de 65,6 mg/L [19,9 – 143,3]. Dans la suite de l’étude une concentration médiane de 63 mg/L a été retenue pour analyser l’influence des concentrations selon deux groupes (concentrations élevées et concentrations faibles).
Tableau 3 : Consultations, mesure de la concentration résiduelle sérique, doses administrées et concentrations observées de nivolumab.
2- Analyse pharmacocinétique
L’analyse pharmacocinétique a été réalisée chez les 60 patients (93,8%) chez qui au moins deux prélèvements étaient disponibles. La modélisation de la PK du nivolumab a été réalisée par approche de population. Le modèle qui permettait de décrire au mieux l’ensemble des concentrations de nivolumab observées était un modèle à un compartiment (Figure 3). Les concentrations étaient décrites par le modèle de façon satisfaisante (Figure 4) et aucun biais n’a été détecté.
N % N %
Nombre sujet N = 64 43 67,2% 21 32,8%
Nombre consultation Total = 644 415 229
Moyenne par patient [écart]
Nombre dosages Total = 607 400 96,4% 207 90,4%
Moyen par patient [écart]
Dose administrée (mg) Médiane [écart]
Concentration Moyenne (mg/L) Médiane (mg/L) [écart]
Etat d'équilibre Médiane (mg/L) [écart]
A 14 jours Médiane (mg/L) [écart]
Dernière concentration Médiane (mg/L) [écart]
62,9 [41,0 - 110,8]
16,2 [10,1 - 22,3]
65,6 [19,9 - 143,3]
13,6 [4,3 - 23,4]
69,3 [32,1 - 112,8]
68,7 [4,2 -130,5]
59,5 [43,9 - 83,4]
63,1 [41,3 - 82,9]
Rein Poumon
10 [0 - 16]
9 [0 - 17]
240 [130 - 480]
220 [0 - 480]
10,9 [0 - 18]
9,6 [1 - 18]
64,5 64,3
22 Les concentrations à l’initiation du traitement par nivolumab étaient disponibles chez 19 patients (29,7%), 13 (30,2%) atteints d’un CBNPC et 6 (28,6%) atteints d’un CR.
Figure 3 : Concentrations de nivolumab observées (points bleu) et prédites par le modèle (courbe rose), exemple chez 4 patients. Les patients A, B et D ont été inclus en cours de traitement par nivolumab (respectivement 120, 140 et 100 jours) alors que le patient C a été inclus dès l’initiation du traitement.
Figure 4 : Concentrations de nivolumab observées versus prédites : A : à l’échelle de la population. B : à l’échelle individuelle.
23 Les valeurs du volume de distribution, de la clairance étaient estimées par le modèle de base (sans covariable) avec une bonne précision (Tableau 4).
Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques estimés
Les facteurs individuels qui étaient significativement associés à la clairance du nivolumab étaient le poids corporel (p=0,0135), les leucocytes (p=0,0112) et la concentration d’albumine sérique (p=0,00201) (Tableau 5). Un poids corporel élevé et des numérations des leucocytes élevées étaient associés avec une clairance du nivolumab augmentée. A l’inverse, des concentrations d’albumine élevées étaient associées avec une clairance du nivolumab diminuée.
Les paramètres pharmacocinétiques (volume, clairance) n’étaient pas significativement différents entre les patients atteints d’un CBNPC ou d’un CR.
Tableau 5 : Influence des covariables sur la clairance du nivolumab
Estimation Erreur standard résiduelle
Volume distribution compartiment central 16,2 L 8,73%
Clairance compartiment central 0,175 L/h 4,48%
Estimation Erreur standard résiduelle (%) p
Poids 0,509 40,5 0,0135
Leucocytes 0,402 39,4 0,0112
Albumine -0,892 32,4 0,00201
24 C- Relation concentration effet chez les patients atteints d’un carcinome bronchique
1- Réponse objective a- Observée
Une réponse complète a été observée chez 2 patients (4,7%) respectivement après 80 jours et 862 jours de traitement. Une réponse partielle a été observée dans 23,3% des cas et une stabilité de la maladie dans 46,5% des cas. Une progression d’emblée a été observée chez 9 patients (20,9%) et une réponse dissociée chez 2 patients (4,7%). Le délai médian d’obtention de la meilleure réponse thérapeutique était de 56 jours [14 – 862] (Tableau 6).
Tableau 6 : Caractéristiques de la meilleure réponse observée chez les patients atteints d’un CBNPC
b- Influence des concentrations sur la réponse objective
Aucune corrélation n’a été observée entre la réponse thérapeutique et les valeurs de la dernière concentration avant progression ou dans le cadre de l’étude (Figure 5A) ni les valeurs de la concentration à l’état d’équilibre (Figure 5B).
N %
Meilleure réponse Réponse complète 2 4,7%
Réponse partielle 10 23,3%
Stabilité 20 46,5%
Progression 9 20,9%
Réponse dissociée 2 4,7%
Délai (jours) Médiane [écart]
Poumon
56 [14 - 862]
25 Figure 5 : Meilleure réponse thérapeutique observée chez les patients atteints d’un CBNPC en fonction : A : de la dernière concentration observée n = 41 patients. B : de la concentration observée à l’état d’équilibre n = 33 patients. Les patients étaient séparés en deux groupes selon les valeurs comparées à la médiane.
2- Survie sans progression a- Observée
A la fin de l’étude, 18 patients (44,9%) étaient encore sous traitement par nivolumab. Les arrêts pour progression ont concerné 18 patients (41,9%) atteints d’un CBNPC. Trois patients (7%) atteints ont arrêté pour toxicité du traitement (Tableau 7).
Tableau 7 : Statut des patients atteints d’un CBNPC à la fin de l’étude.
La SSP était de 60% à 13 mois de l’initiation du nivolumab. La médiane n’était pas atteinte dans la population étudiée sur la durée d’observation.
N %
Fin de l'étude Poursuite nivolumab 18 41,9%
Progression 18 41,9%
Arrêt pour toxicité 3 7,0%
Fenêtre thérapeutique 4 9,3%
PFS (mois) Médiane
Poumon
non atteinte
26 Parmi les 16 patients pour lesquels un pourcentage d’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales était disponible, une SSP prolongée était observée chez ceux présentant une expression de PD-L1 ≥ 1% (p=0.07) (Figure 6).
Figure 6 : Survie sans progression selon l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales chez les patients atteints d’un CBNPC.
b- Influence des concentrations sur la survie sans progression
La dernière concentration observée élevée était associée à une SSP allongée (Figure 7A). Cette tendance n’a pas été observée en analysant les concentrations à l’état d’équilibre (Figure 7B).
Figure 7 : Survie sans progression des patients atteints d’un CBNPC en fonction : A : de la dernière concentration observée n = 41 patients. B : de la concentration observée à l’état d’équilibre n = 33 patients. Les patients étaient séparés en deux groupes selon les valeurs comparées à la médiane.
27 3- Survie globale
La médiane de la survie globale n’a pas été atteinte dans le temps d’observation de l’étude (Tableau 8).
Tableau 8 : Survie globale observée chez les patients atteints d’un CBNPC
La relation entre la concentration sérique observée et la survie globale n’a pas été étudiée devant le peu d’évènements observés (n = 5).
4- Effets indésirables a- Observés
Des effets indésirables ont été observés chez 27 patients (62,8%). Les effets indésirables de grade ≤ 2 étaient retrouvés chez 25 patients (58,1%) et graves de grade ≥ 3 chez 2 patients (4,7%). Aucun effet indésirable n’a été observé chez 16 patients (37,2%).
Le délai médian de survenue des effets indésirables non graves était de 66 jours [7 – 758]. La majorité des effets indésirables observés était le prurit dans 11.6% des cas, les éruptions cutanées dans 7% des cas, les diarrhées dans 4.7% des cas, les myalgies dans 16.3% des cas, les dysthyroïdies dans 7% des cas (Tableau 9). A noter qu’un patient a arrêté le traitement pour toxicité de grade ≤ 2.
Les effets indésirables graves de grade ≥ 3 ont été observés chez 2 patients et ont entrainé l’arrêt du nivolumab. Le délai médian de survenue d’effets indésirables grave était de 566 jours [528 – 604].
N %
Fin de l'étude Vivants 38 88,4%
Décédés 5 11,6%
OS (mois) Médiane
Poumon
Non atteinte
