L’étude des variations de FGF-21 après chirurgie bariatrique offre un double intérêt : d’une part, cela contribue à une meilleure compréhension des mécanismes métaboliques à l’œuvre dans les chirurgies de l’obésité, et d’autres parts cela permet de mieux identifier l’action et la régulation de ce FGF atypique.
Dans notre étude, nous avons mis en évidence, une augmentation du FGF-21 plasmatique pendant les 6 premiers mois après chirurgie bariatrique, dans un contexte de perte de poids moyenne de 29 kg. L’évolution à 12 et 24 mois n’était pas significative mais montrait une tendance à la diminution de FGF-21 au-delà de 6 mois, sans que celui-ci ne soit pour autant retourné à son taux initial.
D’autres auteurs ont également observé ces variations (55,58,59). Leurs résultats montrent, à divers degrés une augmentation de FGF-21 circulante de 3 semaines (59) à 1 an de la procédure chirurgicale (58). L’augmentation de FGF-21 semble maximale lors des premières semaines après intervention (55,59) alors même que la perte pondérale est encore modeste. En comparaison, FGF-21 diminue lorsque la perte pondérale est obtenue par une autre méthode de restriction calorique qu’elle soit diététique : régime très basse calorie cétogène (55,59), régime basse calorie (55), régime conventionnel (58); ou chirurgicale : anneau gastrique (59) et sleeve gastrectomy (58).
Dans notre étude, une augmentation du FGF-21 a été mise en évidence après chirurgie bariatrique sans différence significative entre la sleeve gastrectomy et le gastric by-pass. Gomèz et al (58) a retrouvé une diminution de FGF-21 après sleeve gastrectomy et une augmentation après gastric by-pass mais les résultats n’ont été évalués qu’à un an de la procédure chirurgicale, n’excluant donc pas la possibilité d’une ascension du FGF-21 à des temps plus précoces après sleeve gastrectomy. Par ailleurs, la figure 8 représentant la répartition des variations de FGF-21 après chacune des deux techniques de chirurgie bariatrique , montre qu’un seul patient ayant eu un gastric by-pass a vu sa FGF-21 diminuer à 6 mois tandis que plusieurs points sont en dessous de 0 pour les sleeve gastrectomy. Il s’agit seulement d’une tendance puisque la comparaison de moyenne ne montre pas de résultats significatifs, mais elle suggère que l’augmentation de FGF-21 serait plus souvent retrouvée après un gastric by-pass qu’après une sleeve gastrectomy.
39 Les analyses de corrélation ne retrouvent pas de facteurs associés aux variations de FGF-21 après chirurgie bariatrique. Cependant la corrélation entre perte de masse grasse (en kg) et variation de FGF-21 (en pg/mL) se rapproche de la significativité (p=0,56). Les patients ayant perdu le plus de masse grasse auraient tendance à augmenter de manière plus importante leur FGF-21 indépendamment de la perte pondérale totale. Les sujets ayant une perte plus importante de masse grasse que de masse maigre pourraient être ceux dont le régime après chirurgie s’apparenterait le plus à une diète cétogène, cohérente avec l’augmentation de FGF-21. En effet, lors des régimes à basse teneur en glucides, il existe un relargage des acides gras hépatiques (60)
qui vont pouvoir activer le récepteur nucléaire PPar α (27) , principal régulateur de
FGF-21 (26) . En outre, le risque plus important de Dumping syndrome après gastric by-pass inciterait plus volontiers ces patients à diminuer leur absorption de glucose et donc de suivre un régime cétogène.
Par ailleurs, FGF-21 est augmentée chez le patient obèse. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer ce phénomène et certaines d’entres elles peuvent également expliquer l’augmentation de FGF-21 après chirurgie bariatrique.
L’obésité pourrait conférer un état de résistance à l’action de FGF-21, comme c’est le cas pour l’insulino-résistance. Ceci pourrait expliquer sa diminution dans les méthodes
restrictives de réduction pondérale. Or, la nette augmentation de FGF-21 après chirurgie
bariatrique, en particulier après gastric by-pass, reste paradoxale.
Le degré d’insulino-résistance a été également évoqué comme mécanisme prépondérant d’élévation de FGF-21 (61). En effet, FGF-21 est plus élevée chez les patients diabétiques de type 2. En outre, bien qu’il ait été montré que son taux était plus élevé chez les patients obèses, ni le poids, ni l’IMC, ni la masse grasse ne sont significativement
corrélés à FGF-21, tandis que l’HOMA, l’insulinémie et le niveau de glycémie le sont (58).
Mai et al. (62) ont montré une action régulatrice des acides gras libres sur FGF-21 dans les situations où ils sont modérément augmentés, telles que l’insulino-résistance et l’obésité. Dans notre étude, nous n’avons pas mis en évidence de différence significative du taux circulant de FGF-21 avant intervention chez les sujets diabétiques par rapport aux sujets non diabétiques, probablement du fait du faible nombre de patients diabétiques à l’origine d’un manque de puissance de l’étude.
Par ailleurs, Angelin et al (63) ont montré que le degré d’élévation de FGF-21 dans différentes situations (obésité, diabète, stéatose hépatique) était corrélé à la sévérité de la maladie métabolique. FGF-21 serait un marqueur du stress métabolique, sécrété en excès par les tissus agressés , par exemple par perturbation de la stabilité membranaire
du réticulum endoplasmique (64). Il s’agit de la principale hypothèse avancée par
Crujeiras et al. (55) pour expliquer l’élévation paradoxale de FGF-21 après chirurgie bariatrique, à l’inverse des méthodes diététiques.
D’autres protéines de la famille des FGF ont été étudiées. FGF-19, sécrété en réponse à la stimulation du récepteur intestinal FXR voit son taux augmenter après chirurgie bariatrique. En effet, FXR est activé par les sels biliaires, dont les concentrations sont augmentées après sleeve gastrectomy. Une étude récente (48) présente ce mécanisme comme participant au succès des chirurgies de l’obésité, car il induirait une modification
du microbiote intestinale incluant une diminution de la proportion des bacteroides, qui
serait associée à une meilleure perte pondérale en réponse à un régime alimentaire équilibré (65).
La stimulation du récepteur FXR peut également induire l’expression de FGF-21. Cependant, aucun mécanisme n’a été clairement identifié quant à la participation de FGF-21 aux conséquences de la chirurgie bariatrique. Ses effets bénéfiques à dose pharmacologique chez le rongeur (19,20,26,49) et chez l’homme (18), laissent supposer que l’élévation de FGF-21 après chirurgie bariatrique pourraient expliquer une partie de l’amélioration métabolique observées lors de ces procédures (59).
La principale limite de notre étude réside dans le faible nombre de patients à 12 et 24 mois ce qui n’a vraisemblablement pas permis de mettre en évidence de différence significative du taux de FGF-21 circulant par rapport à M0. L’étude de FGF-21 à 1 et 3 mois de la chirurgie bariatrique aurait pu permettre de mieux appréhender la cinétique des variations précoces du FGF-21. Or, la poursuite de ce travail au sein de CHU de Tours auprès des patients souffrant d’obésité de grade III effectuant une démarche de chirurgie bariatrique nous permettra d’enrichir notre échantillon et d’obtenir une meilleure exhaustivité des données. Par ailleurs, l’homogéinisation des modes de conservation des échantillons augmentera la fiabilité de nos résultats.
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