ACR 2015 - Goutte et hyperuricémie

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ACTUALITÉS À L’ACR 2015

2011 2010 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 Années Plot area

2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993

Goutte Polyarthrite rhumatoïde 11

9 10

3 4 6 5 8 7

2 1 0 9 10

3 4 6 5 8 7

2 Hospitalisation pour 100 000 habitants 1

Figure 1. Évolution des courbes d’hospitalisation aux États-Unis pour polyarthrite rhumatoïde et pour goutte.

Tableau I. Caractéristiques des patients goutteux en fonction de la période étudiée.

Cohorte 1989-1992 Cohorte 2009-2010 p

Nombre de cas incidents 158 271

Incidence/100 000 (IC₉₅) 52,1 (43,7-60,5) 106,9 (94,1-119,8)

Hommes (%) 73 72

IMC (kg/m²) 28,6 32,0 < 0,001

HTA (%) 54 73 < 0,001

Diabète (%) 6 27 < 0,001

Insuffi sance rénale (%) 11 32 < 0,001

Hyperlipidémie (%) 21 65 < 0,001

Insuffi sance cardiaque (%) 6 15 0,007

Goutte et hyperuricémie

Gout and hyperuricemia

Thao Pham*

* Service de rhumatologie, hôpital Sainte-Marguerite, CHU de Marseille.

Épidémiologie

➤

À partir de la base de dossiers médicaux du Minnesota sur 2 périodes espacées de 20 ans (janvier 1989-décembre 1992 et janvier 2009-décembre 2010), M. Elfi shawi et al. ont étudié l’évolution de l’incidence de la goutte (abstr. 211) . La goutte était défi nie selon les critères de l’ACR ou de Rome. Les taux d’incidence observés pendant ces 2 périodes

ont été comparés après ajustement sur l’âge et le sexe, et rapportés à la population blanche améri- caine de 2010. L’incidence de la goutte est passée de 52,1/100 000 (IC

: 43,7-60,5) à 106,9/100 000 (IC

: 94,1-119,8), avec une augmentation de l’inci- dence de 2,57 (IC

: 2,11-3,13) en l’espace de 20 ans

. Les patients goutteux de 2009-2010 avaient davantage de comorbidités que ceux de la période 1989-1992

et une présentation clinique plus complexe, la goutte touchant d’autres articulations que la première métatarsophalangienne (67 versus 80 %). L’incidence de la goutte a doublé dans cette zone géographique et la maladie devient plus compliquée avec une présentation clinique moins typique et une association avec des comorbi- dités métaboliques systémiques.

➤

À partir de la base de données américaine Nationwide Inpatient Sample (NIS), S.Y. Lim et al.

ont étudié l’évolution des hospitalisations pour poly- arthrite rhumatoïde (PR) et pour goutte, les 2 patho- logies articulaires infl ammatoires les plus fréquentes aux États-Unis (abstr. 2048) . Les hospitalisations ayant comme motif principal l’une de ces maladies ont été étudiées entre 1993 et 2011. En 1993, les admissions pour PR étaient 3 fois plus fréquentes que celles pour goutte

. De 1993 à 2011, le taux d’admission pour PR a rapidement diminué, de 10,9 à 3,6/100 000 adultes américains, alors que les hospitalisations pour goutte augmentaient de 3,3 à 6,7/100 000, entraînant une inversion des courbes de fréquence d’hospitalisation en 2011.

La question de l’hyperuricémie, facteur de risque

indépendant des maladies cardiovasculaires, se

pose depuis quelques années. Une étude a évalué,

au sein d’un échantillon représentatif de la popula-

tion fi nlandaise, le taux de mortalité en fonction des

quintiles de l’uricémie (Kauppi JE et al., abstr. 231) .

À l’entrée dans l’étude, les 6 691 personnes incluses,

dont 3 703 femmes, avaient un âge moyen de 54 ans,

un indice de masse corporelle (IMC) à 26 kg/ m

et

une uricémie moyenne de 303 µmol/ l. La préva-

lence de l’hyperuricémie était de 22,9 % et celle

de la goutte de 1 %. Pendant les 72 mois de suivi

en moyenne, 607 décès, dont 262 d’origine cardio-

vasculaire, ont été observés. Une augmentation de

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Tableau II. Prévalence de l’allèle HLA-B*5801.

Ethnie Asiatiques Afro-Américains Caucasiens Hispaniques

Prévalence de HLA-B*5801 (%) De 7 à > 20 De 7 à 10 De 0,5 à 0,9 ≤ 1 Prévalence de HLA-B*5801

aux États-Unis (%) 7,4 4 0,8 ≤ 1

Risque de toxidermie bulleuse

à l’allopurinol aux États-Unis (%) 9,6 5 1 (référence) ≈ 1

Lésinurad

Highlights

»The incidence of gout has doubled in 20 years in the US.

»Better knowledge of the genes associated with allergy or response to allopurinol is a step toward personalized medicine.

»Arhalofénate is a uricosuric agent with anti-inflammatory properties that would avoid colchicine comedication.

»Febuxostat-lesinurad com- bination is effective in gouty patients resistant to mono- therapy.

Keywords

Gout Hyperuricemia Arhalofenate Febuxostat Lesinurad

la mortalité toutes causes confondues (HR = 1,41 ;

p = 0,01) était observée chez les femmes ayant une hyperuricémie supérieure à 360 µmol/ l comparées aux femmes ayant une uricémie normale, alors que le risque n’était pas augmenté chez les hommes (HR = 0,94 ; p = 0,650). De même, le risque de mor- talité cardiovasculaire était de 1,87 (p = 0,002) chez les femmes et de 1,18 (p = 0,408) chez les hommes.

Cette étude soulève à nouveau la question du traitement de l’hyperuricémie asymptomatique en raison de son association avec une mortalité cardiovasculaire accrue.

Comment choisir les patients à traiter par allopurinol ? Vers une médecine

personnalisée

➤

H. Choi et al. ont examiné les différences ethniques face au risque d’hospitalisation pour toxidermie bulleuse, incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique ou le syndrome de Lyell, chez les patients goutteux et/ ou traités par hypo-uricémiant (abstr. 2109).

À partir de la base PMSI des hospitalisations aux États-Unis de 2009 à 2011, ils ont recherché l’as- sociation de toxidermie bulleuse comme diagnostic principal et de traitement par hypo-uricémiant et/ ou goutte comme diagnostic secondaire, puis ont étudié la distribution ethnique de ces hospitalisations.

Au total, 608 hospitalisations ont été recensées.

Les résultats montrent une nette surreprésentation des hospitalisations pour toxidermie bulleuse chez les Asiatiques et les Afro-Américains par rapport aux hospitalisations des patients goutteux de ces ethnies. Cette observation est particulièrement inté-

ressante quand on connaît la distribution ethnique de l’allèle HLA-B*5801. En effet, cet allèle augmente jusqu’à 97 fois le risque de toxidermie bulleuse à l’allopurinol et est particulièrement fréquent dans certaines populations asiatiques (tableau II), au point que les recommandations ACR de 2012 incitent à le rechercher chez les patients à risque important, comme les Coréens atteints d’une insuf- fisance rénale sévère, et chez tout patient d’origine chinoise (Han) ou thaïlandaise (1). Les résultats de cette étude confortent les recommandations et doivent inciter au minimum à une initiation pru- dente de l’allopurinol chez ces patients, voire au choix d’une autre molécule.

➤

Génotyper nos patients peut avoir un intérêt pour éviter les effets indésirables, comme nous venons de le voir, mais pourrait aussi peut-être per- mettre de définir les bons ou les mauvais répondeurs à un traitement. Les études d’association à l’échelle du génome entier (GWAS) pour les gènes régulant les concentrations sériques d’urate ont identifié 2 régulateurs majeurs de l’hyperuricémie : les trans- porteurs rénaux d’acide urique SLC2A9 et ABCG2.

Le polymorphisme de l’allèle ABCG2 (rs2231142 [Q141K]) est présent chez 32 % des Maoris et moins de 12 % des Caucasiens (2). Une étude, présentée lors d’une session plénière, a recherché une asso- ciation entre ce polymorphisme non pas avec la maladie goutteuse, mais avec la réponse à l’allo- purinol (Stamp L et al., abstr. 3078). Leur cohorte se composait de 264 patients goutteux traités par allopurinol, avec 120 bons répondeurs (uricémie

< 60 mg/ l sous allopurinol ≤ 300 mg/ l), 68 mauvais répondeurs (uricémie ≥ 60 mg/ l sous allopurinol

> 300 mg/ l) et 76 non classés. L’association avec

l’allèle rs2231142 (Q141K) était faite par régression

logistique, après ajustement sur l’âge, le sexe, l’IMC,

l’ethnie, le débit de filtration glomérulaire (DFG),

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ACTUALITÉS À L’ACR 2015

Tableau IV. Associations entre la consommation hebdo- madaire d’aliments et l’uricémie.

Aliments β (IC₉₅) p

Bière + 1,48 (0,92-2,03) 1,8e^-7

Liqueurs + 1,62 (0,77-2,48) 1,8e^-4

Thé + 0,38 (0,20-0,56) 3,45e^-5

Crustacés + 5,11 (2,71-7,50) 2,99e^-5 Fromage – 0,67 (– 0,97-0,36) 1,94e^-5 Lait écrémé – 0,92 (– 1,36 ; – 0,48) 3,97e^-5 Fruits (non agrumes) – 0,035 (– 0,52 ; – 0,19) 3,04e^-5 Pain complet – 0,55 (– 0,76 ; – 0,35) 1,17e^-7 Cacahuètes – 0,93 (– 1,35 ; – 0,52) 8,86e^-6 Margarine – 0,36 (– 0,55 ; – 0,16) 2,76e^-4

Œuf – 1,09 (– 1,58 ; – 0,59) 1,52e^-5

Tableau III. Caractéristiques des patients goutteux selon leur réponse à l’allopurinol.

Bons répondeurs

(n = 120) Mauvais répondeurs

(n = 68) p

Âge (ans) 62,4 54,2 < 0,0001

Hommes (%) 80 95 0,004

IMC (kg/m²) 32 37 < 0,0001

Posologie d’allopurinol (mg) 263 413 < 0,0001

Uricémie (mg/l) 52 70 < 0,0001

Uricémie initiale (mg/l) 97 108 0,0004

Goutte et hyperuricémie

la prise d’un diurétique et le taux initial d’uricémie.

Le tableau III résume les caractéristiques des bons et mauvais répondeurs à l’allopurinol. Une association significative entre l’allèle rs2231142 et une mauvaise réponse à l’allopurinol a été mise en évidence avec un OR à 3,4 (IC

: 1,83-6,83 ; p = 2,1 × 10

). Ces résultats méritent d’être confirmés dans des effectifs plus importants, mais représentent déjà un pas de plus vers la médecine personnalisée.

Régime et goutte : un peu, beaucoup, passionnément

➤

Les régimes sont légion dans le traitement de la goutte, mais ils prennent rarement en compte les comorbidités associées, et leur “ effet-dose” a peu

été étudié. L’influence de différents modes alimen- taires sur l’incidence de la goutte a été examinée à partir de la cohorte de la Nurse Health Study (Choi H et al., abstr. 2095). Les 78 906 femmes suivies pendant 22 ans ont complété des questionnaires alimentaires portant sur plus de 130 aliments ou boissons, renouvelés tous les 4 ans. Trois types de régimes ont été étudiés, avec score alimentaire par quintile de 1 à 5 (quintile 5 = régime “optimal”).

➤

Le régime DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) favorise la consommation de fruits, de légumes, d’aliments peu gras, et limite la consommation d’acides gras saturés et des boissons sucrées. Le régime “Prudent” favorise une alimentation riche en légumes, fruits, viande maigre (volaille), poisson et céréales complètes. Le régime occidental correspond à une alimentation riche en viande rouge, friture, produits gras, céréales raffinées, sucreries et desserts. Le critère principal était l’incidence de la goutte selon les critères de l’ACR (≥ 6/11). Le risque associé à chaque régime était calculé par régression logistique avec ajustement sur les facteurs de risque connus : âge, IMC, apport énergétique total, ménopause, traitement hormonal substitutif, prise de diurétique, hypertension artérielle (HTA), activité physique, consommation d’alcool, de café, prise de vitamine C. Les régimes DASH et Prudent protégeaient de la survenue de goutte avec un “effet- dose” : une réduction significative était observée dès le 4

quintile pour le régime DASH. À l’inverse, le mode alimentaire occidental était associé à un risque élevé de goutte avec un RR à 1,68 (IC

: 1,28-2,21) pour le dernier quintile.

➤

D’autre part, on sait que les crises de goutte surviennent volontiers après la consommation d’aliments pouvant faire varier l’uricémie, mais le facteur déclenchant n’est pas toujours retrouvé.

T. Merriman et al. ont voulu identifier plus précisément les aliments associés à cette variation de l’uricémie, en utilisant une base de données de 4 études regroupant en totalité 13 782 personnes (abstr. 218). La consommation hebdomadaire de 66 aliments a été analysée et l’association calculée après ajustement sur les facteurs suivants : sexe, ménopause, âge, IMC et apport calorique quotidien.

Les patients goutteux, insuffisants rénaux ou prenant

des diurétiques ont été exclus de l’analyse. Des

associations connues ont été confirmées comme

avec la bière, le fromage, ou les crustacés. D’autres

aliments ont été identifiés comme diminuant

l’uricémie, tels le pain complet, les œufs et les fruits

autres que les agrumes. Le tableau IV résume les

associations mises en évidence.

La Lettre du Rhumatologue • N° 418 - janvier 2016 |

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Figure 2. Nombre de crises de goutte pendant les 12 semaines de suivi en fonction des bras de traitement.

Hypo-uricémiants : un traitement 2 en 1

L’arhalofénate est un traitement hypo- uricémiant par inhibition de l’URAT1, le transporteur anionique qui réabsorbe l’acide urique, avec une demi-vie longue de 50 heures permettant un effet urico surique progressif. Par ailleurs, il possède des propriétés anti-inflammatoires en inhibant la production de l’interleukine 1 (IL-1), cytokine grandement impliquée dans la poussée inflammatoire de la crise de goutte. A. Steinberg et al. ont mené une étude originale dont l’objectif est de montrer que ce traitement hypo-uricémiant a un effet anti-inflammatoire suffisant pour qu’il ne soit pas nécessaire d’y associer de la colchicine ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) pour éviter les crises de goutte à son instau ration (abstr. 2111). L’étude est aussi originale dans son recueil de données : les patients remplissaient quotidiennement un petit questionnaire sur un équivalent de téléphone portable qui permettait de définir s’ils étaient en poussée ou non. Les crises de goutte étaient définies par l’association des critères suivants : une douleur aiguë au repos et typique des précédentes crises, une intensité de la douleur d’au moins 4/11 nécessitant AINS/

antalgiques, et au moins 2 des signes suivants : gonflement, chaleur, sensibilité, et au moins un des signes suivants : début rapide, diminution de la mobilité, rougeur. Les patients étaient répartis après randomisation en 5 groupes de 50 : placebo, arhalofénate 600 mg, arhalofénate 800 mg, allopurinol 300 mg et allopurinol 300 mg + colchicine 0,6 mg/ j. À l’inclusion, la population avait les caractéristiques suivantes : 96 % d’hommes, d’un âge moyen de 52 ans, avec un IMC à 32 kg/m

et une uricémie à 91 mg/ l ; 39 % avaient une uricémie supérieure ou égale à 95 mg/ l, 20 % un tophus, et le nombre de poussées par an était de 4,9. L’arhalo- fénate 800 mg permettait une diminution des crises de 41 et de 46 % par rapport au bras placebo et au bras allopurinol 300 mg seul, respectivement (p = 0,049 et p = 0,0056). La différence du nombre de crises observées entre les groupes arhalo fénate 800 mg et allopurinol 300 mg + colchicine n’était pas statistiquement significative (p = 0,091)

600 et 800 mg semble moins important que celui de l’allopurinol. Les effets indésirables graves observés étaient une lithiase rénale dans le groupe allo purinol, une neuropathie dans le groupe allopurinol + colchicine, un angiœdème dans le

groupe arhalofénate 600 mg. Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté dans les groupes placebo et arhalofénate 800 mg. L’arhalo fénate serait un hypo-uricémiant efficace, tout en prévenant les crises, épargnant ainsi l’utilisation concomitante de colchicine ou d’AINS.

Hypo-uricémiants :

2 traitements mieux que 1

Selon les recommandations, si le taux d’uricémie

cible n’est pas atteint avec un traitement par inhibi-

teur de la xanthine oxydase, une combinaison avec

un uricosurique doit être envisagée. L’association

du lésinurad (inhibiteur sélectif de la réabsorption

de l’acide urique [SURI] inhibant le transporteur

URAT1) avec le fébuxostat (inhibiteur de la xanthine

oxydase) n’avait pas encore été testée. CRYSTAL

(Combination Treatment Study in Subjects with

Tophaceous Gout with Lesinurad and Febuxostat) est

une étude randomisée, en double insu, contrôlée,

évaluant cette association versus placebo (Dalbeth N

et al., abstr. 2113). Les critères d’inclusion étaient les

suivants : goutte avec une uricémie supérieure ou

égale à 60 mg/ l si le patient prenait un traitement

hypo-uricémiant ou à 80 mg/ l s’il n’en prenait pas,

et au moins 1 tophus cible mesurable. Les patients

insuffisants rénaux (DFG < 30 ml/mn/1,73 m

) et

hépatiques étaient exclus. Le schéma de l’étude

est résumé dans la figure 3, p. 52. Les caracté-

ristiques des patients à l’inclusion étaient les sui-

vantes : 95 % d’hommes, d’un âge moyen de 54 ans,

avec un IMC à 32 kg/ m

et une uricémie à 53 mg/ l ;

52

ACTUALITÉS À L’ACR 2015

Figure 3. CRYSTAL : schéma de l’étude.

Figure 4. CRYSTAL : pourcentage de patients atteignant les taux cibles d’uricémie.

Goutte et hyperuricémie

39 % des patients avaient une uricémie supérieure ou égale à 95 mg/ l et le nombre de poussées par an était de 6,7. Le pourcentage de patients atteignant le taux cible de 50 mg/ l à 6 mois était 46,8, 56,6 et 76,1 %, dans les groupes placebo + fébuxostat, lésinurad 200 mg + fébuxostat et lésinurad 400 mg + fébuxostat, respectivement (p < 0,0001). La différence entre le groupe fébuxostat seul versus association restait significative pour les taux cibles

à 40 et 30 mg/ l et persistait à 1 an (figure 4).

En termes de tolérance, on observe une augmen- tation mineure de la créatinémie, dose-dépendante, réversible dans les groupes association. Le pour- centage de patients ayant multiplié par 1,5 leur créatininémie par rapport au chiffre à l’inclusion était de 2,8, 4,7 et 10,1 % dans les groupes placebo + fébuxostat, lésinurad 200 mg + fébuxostat et lési- nurad 400 mg + fébuxostat, respectivement.

de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

1. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res 2012;64(10):1447-61.

2. Reginato AM, Mount DB, Yang I et al. The genetics of hyperuricaemia and gout. Nat Rev Rheumatol 2012;8(10):610-21.

Références bibliographiques