Alcaloïdes de Buxus wallichiana Baill. et approches de la synthèse de l'alcaloïde fawcettimine

FACULTE DES SCIENCES

THESE

PRESENTEE

A L’ECOLE DES GRADUES DE L’UNIVERSITE LAVAL POUR L ’OBTENTION DU DOCTORAT ES SCIENCES par Marcel SOUCY bachelier ês sciences de l’Université Laval ARCHIVES LIVRES RARES F'

ALCALOÏDES de buxus wallichiana baill.

ET APPROCHES DE LA SYNTHESE DE L’ALCALOÏDE FAWCETTIMINE

Septembre 1971

REMERCIEMENTS

Je remercie tout d'abord M. le professeur R.H. Burnell qui a accepté de diriger les travaux de cette thèse. Sa haute com­ pétence tant dans le domaine de la spectroscopie appliquée que dans le domaine de la synthèse a été 1’un des facteurs dominants de la réussite de ce travail. Je le remercie également pour sa disponibilité de tous les instants ainsi que pour 1’empressement avec lequel il a assumé à mon égard la plénitude de son rôle d’enseignant.

Je désire remercier M. le professeur P. Brassard pour les discussions fructueuses qu’il m’a été donné d’avoir avec lui ainsi que pour les suggestions pertinentes qu’il m’a faites. Le docteur S. Sabnis m’a aussi grandement aidé dans les premières étapes de ce travail et je lui en suis très reconnaissant.

C’est pour moi un devoir agréable de remercier le Conseil National de Recherches du Canada pour les subventions généreuse­ ment accordées â notre laboratoire ainsi que pour les bourses post-graduées dont j’ai été le bénéficiaire pendant quatre ans.

Mademoiselle D. Thibault et monsieur R. Dulude m’ont appor­ té une aide technique compétente et efficace, dont la constance ne s’est jamais démentie ; c’est à ce titre qu’ils ont droit à toute ma gratitude.

Merci enfin à madame C. Soucy qui a bien voulu dactylogra­ phier cette thèse.

LISTE DES SPECTRES

1. Spectre de résonance magnétique nucléaire de la cyclovirobuxine-D. 2. Spectre de résonance magnétique nucléaire de la cyclobuxine-D. 3. Spectre de masse de la cyclobuxine-D,

4. Spectre de résonance magnétique nucléaire de la cycloprotobuxine-C. 5. Spectre de résonance magnétique nucléaire de la buxtauine.

6. Spectre infrarouge de la furfurylidêne-2 méthyl-4 propargyl-6 cyclohexanone.

7. Spectre infrarouge de la bicyclo[4,3,0]nonène-6 one-8.

8. Spectre de résonance magnétique nucléaire de la dioxa-1,4 spiro [4.5] dipropargyl-7,7 décanone-6.

9. Spectre de résonance magnétique nucléaire de la dioxa-1,4 spiro [4.5] propargyl-7 décanone-6.

10. Spectre infrarouge de la dioxa-1,4 spiro[4,S]décanone-6.

11. Spectre infrarouge de 1Tacétonyl-2 carbéthoxy-2 méthyl-4 cyclo­ hexanone .

12. Spectre de résonance magnétique nucléaire de la carbéthoxy-2 propargyl-2 cyclohexanone.

13. Spectre de résonance magnétique nucléaire de 1’acétonyl-2 carbéthoxy-2 cyclohexanone.

14. Spectre de résonance magnétique nucléaire de la bicyclo[4,3,0] carbéthoxy-1 nonêne-6 one-8.

TABLE DES MATIERES

pages

REMERCIEMENTS ... ii LISTE DES SPECTRES ... iü TABLE DES MATIERES ... iv INTRODUCTION ... 1

PARTIE THEORIQUE

Chapitre I Alcaloïdes de Buxus wallichiana Baill... 7 Chapitre II Approches de la synthèse de l’alcaloïde

fawcettimine ... 28

PARTIE EXPERIMENTALE

Remarques générales ... 81 Chapitre I Alcaloïdes de Buxus wallichiana Baill... 83 Chapitre II Approches de la synthèse de 1’alcaloïde

fawcettimine ... 92

BIBLIOGRAPHIE . . ... 129 APPENDICE ... 128

Les produits naturels ont depuis longtemps attire 1'attention des chimistes. Les propriétés tant bénéfiques que maléfiques de plusieurs plantes étaient connues et mises â profit même par les peuplades les moins civilisées de notre planète. L'homme de science moderne a voulu découvrir le principe de cette activité et en consé­ quence il a cherché â isoler les substances capables de produire de tels effets. C'est pourquoi on a assisté vers la fin du dix-neuvième siècle et tout au long du vingtième siècle à une recherche plus pous­ sée concernant les produits dits naturels. Si, au tout début, seules les substances les plus abondantes étaient isolées et de celles-là seules les plus simples au point de vue structure étaient correctement décrites et caractérisées, on parvient maintenant, grâce â la mise au point de méthodes de recherche plus perfectionnées, â élucider les structures de produits très complexes â partir de quantités de plus en plus faibles de ces produits.

On peut également signaler que le premier effort de recherche, qui s’attachait â l'essentiel et courait au plus intéressant, a cédé le pas à une investigation ordonnée et minutieuse qui progresse plus lentement mais qui a 1'avantage d'être plus complète.

Au cours d'un inventaire systématique des substances actives contenues dans les plantes à vertus médicinales, la compagnie Ciba s’est procurée un échantillon des feuilles de l'arbuste appelé Buxus wallichiana Baill., lequel croît en Inde . Les principales buxacées

* Nous tenons à remercier ici le docteur W.I. Taylor maintenant atta­ ché â la compagnie "International Flavors and Fragrances" (New Jersey) qui nous a fait parvenir à titre gracieux cet échantillon dûment identifié.

avaient déjà été étudiées auparavant pour leur contenu en alcaloïdes et on en avait tiré plus de soixante bases.

Les caractéristiques structurales de ces bases sont les sui­ vantes: presque toutes possèdent le squelette normal des stéroïdes, les atomes d’azote sont fixés aux carbones numéro trois et vingt du squelette et il y a un reste méthyle rattaché au carbone quatorze. Ce méthyle est placé de manière â respecter la jonction trans des cycles C et D. Accolé au cycle B du squelette, on retrouve dans la majorité des cas un cycle de trois membres; les carbones neuf et dix sont alors complètement substitués. Parfois la liaison entre ces mêmes carbones est absente ce qui produit un cycle de sept membres. Les différences d’une molécule à l’autre sont très souvent le fait de substitutions diverses sur le ou les atomes d’azote ainsi que sur l’hydroxyle en position seize. La basicité de ces alcaloïdes varie suffisamment pour qu’on puisse les séparer en plusieurs groupes par la technique de distribution â contre-courant entre une phase station naire (ordinairement le chloroforme) et un tampon aqueux.

En ce qui a trait â l’utilité physiologique, il est bien connu que l’extrait de ces buxacées a été employé pour combattre entre autres la malaria, certaines maladies vénériennes et plusieurs affec­ tions de la peau. On leur a même attribué des propriétés antituber­ culeuses .

C’est le français M. Fauré qui, en 1830, fit la première extrac tion d’une des buxacées Tout ce qu’il put tirer de son extrait alcoolique fut un mélange cristallin et une poudre amorphe. Il ne

parvint pas â isoler de substance pure. De 1830 à 1949, 1Tintérêt pour les buxacées fut assez sporadique et les développements plutôt maigres. Mais après les travaux de Schlittler et de ses collabora-

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teurs , qui réussirent à isoler et purifier sept alcaloïdes inconnus sans toutefois parvenir à déterminer les structures, l'étude des

buxacées retint l’attention de plusieurs groupes de chercheurs. Ce 3 n’est pourtant qu’en 1962, grâce aux recherches de Kupchan et Brown que furent élucidées la structure et la configuration d’un premier alcaloïde tiré des buxacées: la cyclobuxine-D (7).

De 1964 à 1967 ce groupe d’alcaloïdes a fait l’objet de plus de cinquante publications, la plupart rapportant 1’isolation et la détermination de structure de nouvelles bases. On a pu cataloguer de la sorte pas moins de soixante produits différents, malgré les répétitions et recoupements inévitables au cours d’une investigation aussi rapide et systématique.

La deuxième partie de cet ouvrage porte sur quelques approches de la synthèse de la fawcettimine (1). Cet alcaloïde a été isolé pour la première fois â partir du Lycopodium fawcettii Lloyd et Under

4

wood . La base même n’a pu être cristallisée mais on a réussi â obtenir un perchlorate cristallin de la fawcettimine.

La caractéristique principale de cette substance est qu’elle peut exister sous deux formes différentes. La première comprend deux cétones et une amine secondaire alors que la deuxième ne con­ tient qu’une seule cétone mais possède par contre un hydroxyle et une amine tertiaire. En solution, la fawcettimine existe surtout sous la

5

forme hydroxylée. On peut rendre compte de ces propriétés en ter­ mes d'une réaction transannulaire entre l'amine secondaire et l'un

des carbonyles.

La structure de cet alcaloïde a été déterminée principalement grâce à deux séries de réactions différentes effectuées l'une sur une base bien connue, la serratinine (2) et l'autre sur la fawcetti- mine même. La corrélation a été complétée lorsque les deux séries ont abouti â un produit commun, la N-acétylchanodihydrodésoxy-8 . serratinine (3).

Immédiatement après la publication de la structure de la fawcet- timine, il fut décidé d'en faire la synthèse totale afin d'apporter une preuve supplémentaire de sa structure et possiblement de sa sté­ réochimie d'autant plus que 1'arrangement des cycles et des fonctions semblait poser un problème synthétique de taille. Notre contribution dans ce domaine est assez modeste puisque nous n'avons fait qu'explo­ rer certaines approches possibles de la synthèse; cependant on ne

6

, X /,

3

peut contester l’utilité de ce genre de travail puisqu’il permet de déterminer les comportements de plusieurs produits de départ éventuels et d’évaluer différentes approches du point de vue de la difficulté d’application ainsi que de la rentabilité synthétique. Non négligeable également est l’étude appliquée qui a été faite de certaines réactions ainsi que la description des propriétés chimi­ ques et spectroscopiques de quelques produits nouveaux.

CHAPITRE I

L’identification des bases tirées des buxacêes a, dès le dé­ but, présenté certains problèmes. L’isolation des alcaloïdes s’est faite très rapidement, dans l’espace de quelques années, et de façon parallèle dans plusieurs laboratoires. Il est arrivé à plu­ sieurs reprises qu’une même base fut décrite dans la littérature sous deux ou trois noms différents. Qu’il suffise de donner comme exemple la nor-buxamine. ainsi nommée dans les publications de Stauf- facher , qui devient dans celles de Kupchan la buxenine-G ^. Afin d’essayer de prévenir une trop grande confusion, les directeurs des principaux groupes intéressés â 1’élucidation de structure des alca­ loïdes des buxacêes, notamment D. Arigoni, R, Goutarel, T. Nakano et S. M. Kupchan, ont profité du congrès international du I.U.P.A.C. â Kyoto (Japon) en 1964 pour établir une convention concernant la no­ menclature de ces bases. Ils ont proposé que le nom trivial de

l’alcaloïde soit suivi d’uné lettre indiquant la substitution sur les deux atomes d’azote attachés respectivement au carbone trois et au carbone vingt tel qu’illustré dans le tableau ci-dessous :

Nomenclature et substitution sur les atomes d’azote

Lettre N-C (3) N-C ₍₂₀₎ Lettre N- C(3) ^-C(20) A CH3 ™3 ™3 ™3 F H H CH CH 3 3 B CH_ CH_ H CHg G H CHg H H C H CH3 CH3 ™3 H H H H CH3 D H ch3 H CH3 I H H H H E ch3 CH3 H H

Grâce â cet arrangement, il est possible de retenir le même non trivial pour deux alcaloïdes dont les structures ne différent que par la substitution sur les atomes d’azote, et inversement il est possible de déduire cette substitution à partir du nom de 1’al­ caloïde . Bien que généralement acceptée et mise â profit par la plupart de ceux qui ont travaillé dans ce domaine, la convention fut contestée entre autres par Dolejs et ses collaborateurs ^ parce

qu’en plus de n ’être pas conforme aux règles internationales de la nomenclature chimique, elle ne peut s’appliquer qu’â une partie des alcaloïdes des buxacêes (elle ne convient pas aux bases qui ne possè­ dent qu’un seul atome d’azote) et elle est assez difficile â mémoriser. Mais puisque la presque totalité des alcaloïdes stéroïdiens tirés des buxacêes sont catalogués selon ce système, nous nous sommes confor­ més â l'usage général.

Notre échantillon de feuilles séchées de Buxus wallichiana a été extrait de façon â isoler la fraction des bases organiques.

Cette dernière a été soumise â une distribution â contre-courant où elle a pu être divisée en trois fractions de basicités différentes.

La première base qu’il nous a été donné d’identifier est la

g

cyclovirobuxine-D (4) . Elle a été obtenue par chromatographie sur alumine basique de la fraction dite des "bases fortes".

Le spectre infrarouge de cette substance révèle simplement la présence d'un hydroxyle et d'une amine secondaire. Mais le spectre de résonance magnétique nucléaire fournit beaucoup plus de

4

R= H

5

R= CH_

3

renseignements sur la structure de la base (ce fait a été vérifié également pour les autres bases isolées des buxacées) . A 0.40

b

on voit un quatuor AB dont la constante de couplage a une va­ leur de 4 Hz et qui représente les protons d'un méthylène isolé dans un cycle de trois membres. Il n'est pas toujours possible d'observer intégralement ce système puisque les deux pics les plus blindés du quatuor sont souvent situés sous le signal du tétramé- thylsilane. On sait que les signaux des protons d'un cycle de trois membres sont fortement déplacés sur le spectre vers les champs forts et que leur position dépend d'une façon toute particulière de la

substitution sur le cycle. Cette dépendance provient du moins en par­ tie de leur orientation spaciale bien définie par rapport â l'en­ vironnement , laquelle découle de la rigidité du cycle.

La cyclovirobuxine-D contient sept restes méthyles dont quatre sont reliés à des carbones quaternaires, un â un carbone tertiaire

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et deux à des atomes d'azote. Les méthyles sur les carbones complè­ tement substitués se présentent sous la forme de quatre singulets bien distincts. Aucune tentative nTa été faite afin de déterminer

la correspondance entre un méthyle et son signal propre. Nous avons suivi en cela 1'exemple de ceux qui nous ont précédé dans le domai­ ne. Le méthyle qui apparaît comme un doublet est celui qui est relié au carbone numéro vingt. Quant aux méthyles fixés sur les atomes d'azote, ils sont réunis en un même singulet. Le fait qu’on ait bien deux amines secondaires découle d'abord de considérations tirées de la spectrométrie de masse et aussi du fait que le spectre infrarouge ne montre pas d'absorption pour une amine primaire. A 4.126 on voit un multiplet qui s'intégre pour un proton et qui est caractéristique d'un atome d'hydrogène situé sur le même carbone qu’un hydroxyle secondaire.

La spectrométrie de masse a joué un rôle de premier plan dans 1'élucidation de structure des bases tirées des buxacées. Les tra­ vaux de Dolejs et de ses collaborateurs ^ dans ce domaine sont du

plus haut intérêt. Ils font d'ailleurs suite à une étude effectuée simultanément dans deux laboratoires ’ sur des stéroïdes con­ tenant des atomes d'azote liés aux carbones trois et vingt.

On a d'abord établi que la présence d'un atome d'azote attaché au carbone numéro trois d'un stéroïde fixe le mode de clivage de l’ion moléculaire avec assez de précision pour que les fragments qui en résultent soient utilisés comme preuve de structure. On a démontré entre autres, â l'aide de molécules convenablement deuté- rées, la formation de deux fragments d'importance quantitative

remarquable correspondant â deux clivages différents de l’ion molé­ culaire. Le premier concerne les carbones un, deux et trois du cycle A du squelette stéroïdien et peut se schématiser de la façon sui­ vante :

Le second mode de dégradation est un peu plus complexe et le fragment produit plus volumineux:

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F?2

Rg

= 80 + R, + R0

Les mêmes groupes de chercheurs ont également démontré, â la suite de l'étude des spectres de masse de molécules telles la tétra- méthylholarrhimine (6), la présence d'un autre fragment caractéris­ tique dû celui-là au reste diméthylamine sur le carbone numéro vingt

Ce fragment est produit simplement par la scission de la liaison entre le carbone dix-sept et le carbone vingt de la molécule ; autre­ ment dit il consiste dans 1'élimination de la chaîne latérale.

CH

_3\

H CH

HOCH

2 /3'-N

CHoOH

CH

3

Ce sont là les trois types d'ions que l'on devrait retrouver dans le spectre de masse de la cyclovirobuxine-D.

De fait on remarque deux pics importants à m/e : 5 8 et â m/e : 70; l'autre ion qu'on retrouve normalement dans ce type d'amines et qui correspond au second mode de fragmentation du cycle A est absent L'abondance des ions de m/e : 70 est moins grande que dans certaines molécules types et, selon Dolejs ^, cela pourrait être dû à la

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présence d'ions du type ^ CH^^CH-NHCH^J et de m/e : 57 probable­ ment formés par la scission des liaisons C-^-C^ et C^-C^, c'est-à- dire de la liaison qui est P par rapport au cyclopropyle et de

celle qui est P par rapport à l'atome d'azote. On voit sur le spec­ tre que le pic à m/e : 57 est un peu plus intense que celui à m/e :

70.

<>£\j>xv

>

+

CH„=CH— NHCH

3

? =57

On peut noter en terminant que le pic parent (m/e : 402) cor­ respond bien à la masse moléculaire de la cyclovirobuxine-D, et qu'on peut voir deux autres pics respectivement â m/e 387 et 372 correspondant à la perte d'un et de deux groupes méthyles.

L'identification définitive de la cyclovirobuxine-D a été faite par comparaison (spectre infrarouge, points de fusion et point de fusion mixte) avec un échantillon authentique gracieusement fourni par M. le professeur S.M. Kupchan.

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formique et du formaldéhyde à température élevée. Le produit de cette méthylation, qui ne touche que les amines primaires et secon­ daires, est la cyclovirobuxine-A (5) (selon le système de nomencla­ ture présenté au début de ce chapitre). Son spectre infrarouge con­ tient une bande hydroxyle mais pas de bande amine dans la région de 3200 - 3100 cm \ La seule différence observée dans le spectre de résonance magnétique nucléaire est la présence â 2.25 et 2.29 6 de deux signaux, s’intégrant chacun pour six protons, qui permettent de conclure que la molécule contient maintenant quatre méthyles ratta­ chés â des atomes d’azote.

On trouve dans le spectre de masse d’abord que le pic parent s’est déplacé â m/e : 430 ce qui correspond bien au remplacement de deux hydrogènes par deux groupes méthyles, ensuite que les trois ions caractéristiques étudiés plus tôt sont toujours visibles mais que leurs m/e ont augmenté de quatorze unités chacun. On remarque également des ions de m/e : 58. Ces ions proviennent de la fragmen­ tation du cycle A selon un mode légèrement différent de ceux exposés dans les pages précédentes. Présents en quantités plutôt minimes dans les spectres de stéroïdes possédant un groupe monométhylamine rattaché au carbone trois, on les retrouve en quantité plus considé­ rable dans les molécules où l’azote est substitué par deux restes méthyles et en plus grande abondance encore si la molécule possède un reste méthylène exocyclique rattaché au carbone quatre ; nous aurons l’occasion de rencontrer une telle molécule un peu plus loin.

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Toutes ces constatations dTordre spectroscopique apportent une preuve supplémentaire- concernant 1’identité de la molécule de départ, la cyclovirobuxine-D. Nous avons tenu à identifier cette première base de façon â éliminer tout doute concernant le squelette, les fonctions et les substituants; ainsi nous sommes certains que les feuilles du Buxus wallichiana contiennent le même genre d’alcaloïdes que les autres buxacées; nous avons pu, par la suite, nous en tenir à des normes d’identification moins rigides.

En même temps que la cyclovirobuxine-D, nous avons isolé une deuxième base identifiée comme étant la cyclobuxine-D (7). Les deux alcaloïdes ont des basicités et des polarités à peu près iden­ tiques ce qui explique qu'on les retrouve comme mélange même après plusieurs cristallisations et chromatographies. De fait, il s’est avéré extrêmement difficile d’obtenir un échantillon analytiquement pur de chacune de ces bases.

caractéristiques d'un groupe hydroxy le (3295 cm"'*') d'une amine

secondaire (3140 cm"'*') et d'un méthylène exocyclique (1653 et 888 cm Dans le spectre de résonance magnétique nucléaire on retrouve le quatuor AB du méthylène isolé dans le cycle de trois membres mais cette fois, seule la partie B est visible, â 0.3 6. Dans la région des méthyles, on voit â 0.98 et 1.15 6 deux singulets pour des mé­ thyles tertiaires et, centré â 1.09 6, un doublet pour un méthyle secondaire. Les deux méthyles sur les atomes d'azote ont leurs si­ gnaux â 2.46 et 2.51 6. Un peu plus bas, à 4.15 6, on a un multi­ plet pour le proton sur le carbone porteur de 1'hydroxyle et enfin, à 4.75 6, le quatuor AB du méthylène exocyclique.

Dans le spectre de masse on retrouve très peu d'ions à m/e : 70, mais par contre beaucoup d'ions â m/e : 58 (c'est le pic de base) et à m/e : 44. Notons ici, dans le mode de clivage de l'ion molécu­ laire, 1'influence du méthylène exocyclique, lequel provoque la suppression presque totale des ions de m/e 70 et 57. Cette

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fragmentation peut également servir à établir le fait que la molé­ cule contient deux azotes porteurs chacun d'un reste méthyle et qui sont rattachés aux cabones trois et vingt de la molécule. A partir de cette analyse assez substantielle des spectres, à partir égale­ ment d'une analyse élémentaire impeccable et des comparaisons avec

les données de la littérature nous avons conclu à l'identité de notre base avec la cyclobuxine-D. Nous avons été également guidé par le fait que la cyclovirobuxine-D (4) et la cyclobuxine-D (7) de Brown et Kupchan ont été obtenues à partir d'un mélange des deux bases comme ce fut le cas pour nous.

Egalement isolée de la fraction dite des "bases fortes", après chromatographie sur colonne d'alumine, la cycloprotobuxine-C (8) a été identifiée par une comparaison entre les caractéristiques chimi­ ques et spectroscopiques que nous avons pu observer et celles

dé-12 crites dans la littérature

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Dans le spectre infrarouge, une seule bande vraiment remarqua­ ble : celle d'une amine secondaire â 3450 cnf^. Le spectre de ré­ sonance magnétique nucléaire de la base en solution dans le chloro­ forme deutérié a donné un massif assez ambigu dans la région des mé­ thyles . Par contre, en utilisant la pyridine deutériée comme solvant, nous avons pu obtenir un signal distinct pour chacun des groupes

méthyles soit secondaire (un doublet centré â 0.87 6) soit tertiaires (des singulets â 0.87, 0.99, 1.02 et 1.07 6). Les méthyles rattachés aux atomes d’azote ont leurs signaux à 2.21 5 (deux restes méthyles) et â 2.48 5 (un seul méthyle). Dans le spectre pris en solution chloroformique, on distingue très bien le quatuor AB dû au méthylène du cyclopropyle.

Le spectre de masse de la cycloprotobuxine-G fait voir le pic parent â m/e : 400, ce qui est en accord avec la formule moléculaire proposée. On remarque aussi le pic â m/e : 385 qui correspond â la perte d'un reste méthyle. Le pic de base est à m/e : 72; il corres­ pond â l'ion formé par la rupture de la liaison entre le carbone dix-sept et le carbone vingt, cet ion comprend obligatoirement une amine doublement méthylée, comme nous l’avons montré précédemment. On peut également identifier deux autres pics â m/e : 70 et 57 comme étant les signaux des deux ions qui proviennent des dégradations normales du cycle A de la molécule. On en déduit que c'est â ce

cycle que se trouve rattachée l'amine secondaire.

Le seul élément un peu douteux dans 1'ensemble des informations recueillies est le point de fusion: il existe en effet une différence d'environ dix degrés entre celui que nous avons obtenu et celui qui

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a été publie. Pour cette raison, nous avons préféré utiliser à la préparation d’un dérivé méthylé, selon une méthode décrite dans la

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littérature , les quelques milligrammes de substance â notre dis­ position plutôt que de tenter une purification plus poussée en vue d’effectuer une analyse élémentaire.

Le produit que nous avons obtenu de cette réaction a pu être purifié de façon convenable ; son point de fusion ainsi que ses ca­ ractéristiques spectroscopiques sont en accord parfait avec les

12

données tirées de la littérature concernant la cycloprotobuxine-A (9): disparition de la bande N-H en infrarouge, signaux â 2.23 et 2.31 6 s’intégrant chacun pour six protons dans le spectre de réso­ nance magnétique nucléaire, ce qui veut dire qu’on a réellement in­ troduit un méthyle de plus sur l’un des atomes d’azote, et enfin déplacement du pic parent dans le spectre de masse â m/e : 414. On retrouve aussi dans ce spectre le pic de base à m/e : 72, position

inchangée, puis, à m/e : 84 et 71, les pics correspondant à ceux qu’on voyait â m/e : 70 et 57 dans le spectre du produit de départ.

Une analyse élémentaire a été faite sur la cycloprotobuxine-A pour compléter cet ensemble de preuves.

On se rappelle que la distribution à contre-courant des bases brutes avait permis de diviser l’extrait en trois fractions de ba­ sicités différentes. De la première, trois alcaloïdes ont été iso­ lés, purifiés et reconnus identiques à des substances déjà décrites dans la littérature. Un examen plus attentif des deux autres fractions a montré que la fraction des ’’bases faibles” était constituée en

majeure partie de substances neutres qui avaient été entraînées lors des premières extractions. Ainsi nous ne disposions plus, en réali­ té, que d'une petite fraction dont le poids ne dépassait pas quel­ ques grammes. La chromatographie de cette fraction nous a quand même permis d'isoler une autre base connue : la buxtauine ^^’

(

10

).

La buxtauine possède une absorption ultraviolette à 203 nm cau­ sée, comme la suite de l'exposé 1'établira, par la présence d'un reste méthylène exocyclique.

Fait assez rare dans la série de bases que nous avons isolées, le spectre infrarouge de la buxtauine donne beaucoup d * informations

-1

sur la structure de cette molécule : une bande â 3600 cm signale la présence d'un hydroxy le, et une autre â 3290 cm celle d'une ami­ ne secondaire. Le méthylène exocyclique possède trois absorptions caractéristiques, à 3097 , 1652 et 895 cm On remarque â 1705 cm ^ 1'absorption intense du carbonyle d'une cétone et â 1352 cm la

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bande due au méthyle attaché à la cétone.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire révèle la présence du cycle de trois membres avec lequel nous sommes maintenant fami­ liers, ici cependant seule la partie la plus déblindée du quatuor AB est visible. Il y a deux signaux seulement dans la région des méthyles, et chacun s'intégre pour trois protons ; le premier est â

0.93 6 et le second à 1.23 ô. Le déplacement de ce dernier signal par rapport â la position normalement observée est dû sans doute â la proximité du carbonyle. A 2.16 & , on voit le signal du méthyle qui est directement rattaché à la cétone; un peu plus loin, â 2.50 6, c’est le méthyle sur l'azote. On remarque un doublet centré à 3.07 6 et dont la constante de couplage J vaut environ 7 Hz : on peut l'at­ tribuer au proton sur le carbone dix-sept qui est couplé avec le proton du carbone seize porteur de 1'hydroxyle. A 4.62 et 4.85 ô

on voit les signaux du méthylène exocyclique auxquels il faut ajouter ceux du proton sur le carbone porteur de la fonction alcool.

Le pic parent du spectre de masse de la buxtauine se situe â m/e : 371, ce nombre impair confirme la présence d'un seul atome d'azote dans la molécule. Le pic de base se situe à m/e 356 ce qui s'explique par la perte d'un méthyle, probablement celui de la méthyleétone. On retrouve enfin les ions à m/e 70, 57 et 44 qui correspondent aux modes normaux de dégradation dans les amino-3 stéroïdes dont le carbone quatre est substitué par un méthylène exo­ cyclique. La valeur numérique de ces trois ions confirme la pré­ sence d'une amine monométhylée.

Cet examen détaillé des spectres, en plus d'une analyse élé­ mentaire acceptable et de la comparaison des données nombreuses existant dans la littérature ont permis de conclure à l'identité de notre alcaloïde avec la buxtauine. Comme on a pu s'en rendre compte, cet alcaloïde diffère des autres que nous avons rencontrés en ce qu'il ne possède qu'un seul atome d'azote.

De la buxtauine nous avons fait le dérivé acétylé sur l'azote et sur 1 'hydroxyle : l'O, N-diacétylbuxtauine (11). Son spectre

infrarouge révèle la présence du carbonyle de l'ester (bande intense à 1744 cm'-*-) et du carbonyle de 1'amide (bande intense â 1647 cm Dans le spectre de résonance magnétique nucléaire on note les chan­ gements suivants: à 2.00 ô on trouve un singulet qui s'intégre pour six protons, donc le méthyle de 1'amide et celui de l'acétyle, â

2.93 6 un doublet pour le méthyle sur l'azote; à 3.21 ô on voit un doublet pour le proton sur le carbone dix-sept. A 4.50 et 4.65 6 deux multiplets représentent le méthylène exocyclique et à 5.65 ô un multiplet fait voir le proton sur le carbone de l'acétate. On peut constater ici que la présence de l'ester a comme effet de dé­ placer les signaux des protons environnants vers les champs faibles.

Pour le méthyle rattaché à l'azote de 1'amide, on voit deux sin- gulets par suite probablement d’un effet de rotation restreinte dû au reste acétyle.

Encore plus frappants sont les changements produits dans le spectre de masse. Tout d'abord, le pic parent passe de m/e : 371 â m/e : 455, puis on remarque qu'il n’y a plus moyen de reconnaître les modes de dégradation normaux de ce genre de molécule ce qui s 'explique

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par le changement introduit tout près de l’endroit où. se produisent les ruptures de liaisons ; tout au plus peut-on reconnaître â m/e : 43 l'ion provenant de l’acétyle (CH^-CO)+ . Mais, encore une fois, cet ensemble de données tirées des spectres de la base acétylée concorde parfaitement avec les résultats qu'on a pu tirer des publi­ cations antérieures â nos travaux; ceci confirme une fois de plus 1'identité de notre alcaloïde avec la buxtauine (10).

Nous avons enfin isolé, en plusieurs petites quantités de pureté variable un cinquième alcaloïde. Comme la buxtauine, il provient

de la fraction des "bases faibles". Il possède cependant une carac­ téristique qui a rendu impossible la détermination complète de sa structure: il est insoluble dans tous les solvents usuels. Son point de fusion est très élevé: 331-332° et amène la décomposition du produit.

L'étude du spectre infrarouge nous a révélé la présence d'un -1

hydroxyle (bande large â 3408 cm ) d'un ester et d’un amide secon­ daire (bandes â 1754, 1684 et 1656 cm . On reconnaît également les bandes caractéristiques d'un aromatique monosubstitué (1606, 1492 et 718 cm "*") .

A cause de 1'insolubilité de la base, il nous a été impossi­ ble d'obtenir un spectre de résonance magnétique nucléaire vraiment satisfaisant, mais on peut accepter comme digne de confiance le spectre pris dans l’acide acétique deutéré qui comporte les

* Nous remercions le Dr. W.A. Ayer de l'Université d'Edmonton

26

caractéristiques suivantes : trois singulets â 0.62, 1.08 et 1.376 pour des méthyles tertiaires, un doublet à 1.19 6 pour un méthyle secondaire et un singulet à 1.92 6 qui pourrait fort bien représen­ ter le méthyle d’un acétate; deux singulets à 2.75 et 2.90 ô res­ pectivement correspondent aux deux méthyles reliés à un atome

d’azote; il y a enfin un massif aromatique vers 7.6 6 qui s’intégre pour cinq protons.

Le spectre de masse donne comme masse moléculaire 564. Très peu d’ions sont visibles et la substance est extrêmement difficile â volatiliser. On voit cependant un pic à m/e : 549 ce qui, comme toujours, correspond â la perte d’un reste méthyle et un autre â m/e : 520, difficile â identifier avec précision. On rencontre un pic important â m/e : 105 qui pourrait bien correspondre au reste benzoyle dont la présence a déjà été notée dans le spectre infrarouge. Le pic de base à m/e : 72 est caractéristique d’un reste diméthylamine rattaché au carbone vingt tel que démontré précédemment.

Prenant pour acquis que le squelette de cette base est celui des stéroïdes on peut proposer la formule partielle suivante qui tient compte de toutes les données spectrales. Comme on peut le constater, le seul point ambigu est la position de l'acétate. Le reste concorde très bien avec les informations que nous avons pu recueillir.

A cette étape de nos travaux, nous avons constaté que 1’extrait sur lequel nous travaillions depuis plusieurs mois commençait, par suite sans doute de manipulations trop nombreuses, â se décomposer. Cette constatation a été faite surtout grâce â la chromatographie

27

O

1— OR

R = H ou COCH

3

sur couches minces où nous avons vu apparaître une multitude de ta­ ches nettement séparées, ce qui ne s'était jamais produit aupara­ vant. C'est ainsi que nous avons été amené â abandonner le projet.

Nos recherches sur les alcaloïdes du Buxus wallichiana Baill. peuvent donc se résumer ainsi: d’abord l'isolation et l'identifi­ cation de quatre bases connues, puis 1'isolation d'une base inconnue dont la structure n'a pu être déterminée complètement.

Chapitre II

Un examen détaillé de la structure de l'alcaloïde fawcettimine (1) révèle les caractéristiques suivantes : un cycle de cinq mem­ bres comportant une cétone, un cycle de six membres adjacent au premier comportant également une cétone ainsi qu’un reste méthyle

secondaire, et enfin un hétérocycle azoté de neuf membres relié aux deux autres cycles. Un atome de carbone tétrasubstitué est commun aux trois cycles ce qui peut, au cours de la synthèse, poser des problèmes assez délicats.

Il sembla raisonnable à première vue de synthétiser les cycles de cinq et de six membres pour ensuite s’attaquer au cycle de neuf, mais pas de n’importe quelle façon car il est connu que la synthèse d’un tel cycle n’est pas des plus faciles ; au lieu d’essayer de réu­ nir par un atome d’azote deux chaînes alkylées, il fut décidé de tenter l’ouverture de deux cycles plus petits pour former l’hétéro­ cycle de neuf membres.

■> ----

>

H

H

Une telle approche nécessite la formation préalable de quatre cycles : l’opération peut s’effectuer, théoriquement du moins, par une réaction de Diels-Alder entre deux fragments du type suivant:

30

Tout ceci â condition que la mêthyl-3 bicyclo[^4,3 , o]nonêne-6 dione-5,8 (13) ait des propriétés de diénophile suffisamment grandes pour ce type de réaction. On sait que le diénophile le plus efficace est celui où l'on observe une géométrie cisoïde des deux cétones par rapport à la liaison double. Dans le cas du fragment proposé cepen­ dant, une seule des cétones occupe la position désirée alors que l'autre est clairement en position transoïde. De plus les conditions optimales requièrent une planéité aussi grande que possible de la partie réactive du fragment ; là encore l'examen des modèles révèle une légère distortion des deux cycles et une angulation, assez faible toutefois, entre les deux cétones.

Malgré ces facteurs plutôt défavorables il fut décidé de tenter la synthèse du premier fragment (13) dans le but de vérifier si oui ou non il pouvait réagir selon le mécanisme voulu. L'avantage de cette voie est évident puisqu'elle permet d'ajouter en une seule

réaction tous les atomes de carbone nécessaires â la synthèse complète de la molécule et d'atteindre ensuite le but désiré uniquement au moyen de transformations mineures du produit de la réaction de Diels-Alder.

En pratique, le problème posé est celui-ci: bâtir une molécu­ le comprenant un cycle de six membres, un cycle de cinq membres, une cétone dans chacun des cycles et une insaturation placée dans le cycle de cinq membres entre les deux cétones de telle façon qu'elle soit en position a de chaque cétone. Le groupe méthyle a peu d’im­ portance dans ces étapes préliminaires de la synthèse; il a été omis dans plusieurs des différentes voies qui ont fait l'objet d’études plus approfondies.

Des diverses possibilités s’offrant à nous, seules celles qui ont comme point ' de départ la cyclohexanone ont été retenues; elles seules en effet semblent permettre un accès facile et rapide au but fixé. En plus de la cétone du produit de départ, qui doit être utilisée pour la fermeture du cycle de cinq membres, il est né­ cessaire de placer une autre cétone sur le site voisin de la pre­ mière. Afin d’éviter l’ambiguïté d’une a-dicétone, il faut soit protéger la cétone qu’on veut conserver avant d’ajouter celle qui servira â la synthèse du cycle de cinq membres, soit introduire au bon endroit un groupement ou une fonction permettant de regénérer plus tard cette cétone, soit trouver un moyen de la produire à partir des éléments contenus dans l’autre cycle.

La première série synthétique entreprise prévoit un groupe pré­ curseur d’une cétone, en l’occurrence le groupe furfurylidêne. Ce dernier, une fois achevée la fermeture du cycle de cinq membres, devra être oxydé au niveau de la liaison double exocyclique pour regénérer directement la cétone voulue. Une telle séquence synthétique, pour audacieuse qu’elle paraisse, est tout de même étayée par de nombreux

exemples en série stéroïde : on a réussi, â partir de cétones ex, P - y ,

5-insaturées â époxyder la deuxième liaison double sans toucher la première ’ . Dans notre cas, il suffit ensuite d'hydrolyser l'époxyde et de couper la liaison rattachant encore le furanne au cycle de six membres.

Cette série débute par une condensation de type aldol entre la méthyl-4 cyclohexanone et le furfuraldéhyde. Le rendement en furfu- rylidêne-2 méthyl-4 cyclohexanone (14) est assez bon, même si la mo­ lécule a une forte tendance â dépasser le stade de 1'addition simple

pour donner le produit symétrique, la difurfurylidène-2,6 méthyl-4 cyclohexanone.

Avant de procéder à l'additiondes trois carbones désirés, on a jugé bon d’activer la position libre voisine de la cétone. Une telle activation se fait ordinairement soit par un reste carbéthoxyle soit par le reste hydroxyméthylêne. L'avantage de ce dernier est qu’il est plus facile à introduire, et qu’il peut être éliminé au cours de la réaction d’alkylation. On a donc fait, avec des rendements presque quantitatifs, l'hydroxyméthylêne (15) en utilisant le mode opératoire

> 18 employé par Woodward au cours de sa synthèse totale des stéroïdes

L'élément le plus intéressant du spectre infrarouge de ce pro­ duit (15) est la bande carbonyle. Située à 16 80 cm-'*" dans la furfu- rylidêne-2 méthyl-4 cyclohexanone (14), par suite de la conjugaison avec le groupe furfurylidène, elle subit un autre déplacement jus-

-1

qu’â 1625 cm dans le produit qui nous occupe, par suite de la ché- latation de la cétone par 1'hydroxyle du groupe activant. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit est très caractéristique

puisqu’il permet de distinguer chacun des protons du groupe furfu- rylidêne ainsi que les deux protons de l’hydroxyméthylêne; à remar­ quer tout spécialement la position du proton énolique â 14.37 6.

14

Parmi les molécules susceptibles de fournir par alkylation les trois carbones requis, trois ont été étudiées plus attentivement et une seule a été retenue. Oh avait d’abord envisagé 1'utilisation du y-bromoacétylacétate d’éthyle; en plus d’avoir une réactivité accepta ble envers le type de molécule qu'on utilisait, ce dérivé bromé avait l'avantage de posséder un groupe méthylène doublement activé ce qui ordinairement facilite beaucoup l’étape de la cyclisation. La nécessité d'enlever le groupe carbéthoxyle après la cyclisation ne semblait pas poser un problème particulièrement ardu; en outre, cer­ tains essais préliminaires d’alkylation, effectués sur un substrat légèrement différent, avaient permis d’isoler des quantités non né­ gligeables de produit cyclisé. Toutefois, en plus des obstacles ren­ contrés au cours de la purification de ce réactif (décomposition importante par élimination d'acide bromhydrique), une difficulté imprévue devait le rendre beaucoup moins intéressant: il a une

34

19 tendance fâcheuse â se condenser en milieu basique anhydre pour donner un produit cristallin jaune de point de fusion 125-127° dont les caractéristiques spectrales sont en tous points conformes â celles d'une substance appelée dioxo-2,5 cyclohexanedicarboxylate

20 d'éthyle-1,4 (16) . O II

BrCH

-C-CH2-COOEt

Eto OCsA

]fx:ooEt

On a aussi envisagé la possibilité d'employer la bromoacétone ou le bromure de propargyle; c'est ce dernier qui fut préféré parce que plus réactif que l'autre et parce qu'il n'a pas les propriétés hautement lacrymogènes qui rendent désagréable l'emploi de la bromo­ acétone.

L'alkylation de la furfurylidène-2 méthyl-4 hydroxyméthylêne-6 cyclohexanone (15 ) par le bromure de propargyle est une réaction sim­ ple : la base employée est le tert-butylate de potassium dans le tert-butanol et la réaction atteint son point d'équilibre en quel­

ques heures. Le produit obtenu est un solide de couleur plutôt fon­ cée. Son spectre infrarouge fait voir à 3290 cm-"*" une bande d'absorp­ tion très intense due â l'élongation de la liaison entre le carbone et l'hydrogène acétyléniques. La liaison triple absorbe à 2.115 cm ^ et la bande carbonyle a repris la position qu'elle occupait auparavant à 1676 cm-1.

35

17

La suite normale de la synthèse comprend 1’hydratation de la liaison triple ordinairement catalysée par un sel de mercure. On a

21

toutefois constaté expérimentalement que la catalyse s'effectuait mieux si le cation était lié à une résine de type polystyrène sul-

22

foné (Dowex-50) . Le mécanisme exact de cette catalyse est assez mal connu mais il est possible que l'ion mercurique joue le rôle d'activateur de la résine qui, elle, effectue la catalyse en milieu acide : H'Ô'H

R-CECH --- tü---> R-C=CH

2

—H2° > R-C=CH

2

OH

-H+

i

--- --->

-

=

2

Cette réaction, qui a donné d'excellents résultats sur toute une variété de substrats, s'est avérée un échec complet dans le cas de la furfurylidène. Non seulement il fut impossible d'isoler

même de faibles traces du produit désiré mais encore aucune quantité de produit de départ ne put être récupérée. Les résultats sont

36

demeurés constants au cours de plusieurs essais effectués avec des variations mineures dans les manipulations. Le phénomène s'est ré­ pété lorsqu’on a remplacé le bromure de propargyle par la bromoacétone, et plus tard lorsqu’on a tenté les mêmes réactions sur la propylidêne-2

63

propargyl-6 cyclohexanone . Il semble bien que cet échec soit attri­ buable, du moins en partie au fait que la cétone cyclique est con­

juguée . Peut-être cette conjugaison favorise-t-elle des interactions imprévues avec le catalyseur pour mener â des produits différents de ceux qu’on attendrait. L’échec de la réaction d’hydratation nous a amené â abandonner de façon définitive cette approche.

Nous avons par la même occasion changé complètement la manière d’aborder le problème. Au lieu de chercher à introduire dans la molécule un élément capable d’engendrer une cétone grâce â une oxyda­ tion appropriée, nous avons décidé de protéger plutôt la cétone de notre molécule de départ et de placer sur le site voisin une autre cétone qui, elle, servirait â la synthèse du cycle de cinq membres.

Cette fois le produit de départ est la cyclohexanone. Il est possible d’obtenir en rendements presque quantitatifs le dérivé

mono-23 brorné,sur le carbone voisin du carbonyle,d’une cétone cyclique simple La réaction se fait en milieu méthanolique anhydre et le produit obtenu (dans notre cas) est en fait le bromo-2 diméthoxy-1,1 cyclo­ hexane qui s’hydrolyse aisément pour redonner la cétone (18). Cette méthode a l’avantage d’éviter l’addition d’un second atome de brome puisque l’acétal monobromé est beaucoup moins réactif vis-à-vis de

37

La réaction suivante remplit une fonction double : en plus de remplacer l’halogène par un hydroxyle, elle effectue 1'acétalisation de la cétone. Le procédé est très simple puisqu'il s'agit d’ajouter lentement la cétone à une solution de méthylate de sodium dans le

mé-24

thanol. Selon Aston et Greenburg , la cétone s'additionne d'abord une molécule de méthylate de sodium; une molécule de bromure de so­ dium est ensuite éliminée pour former un époxyde lequel subit une ouverture par méthanolyse pour donner 1'hydroxyacétal (19).

4

NaOCH

-NaBr

Br

18

Br

CHJO O-

3

Na

O-UO

19

En spectroscopie infrarouge, la molécule présente une forte absorption â 3480 cm 1, caractéristique de la fonction alcool. L.'acé-

tal, lui, se présente sous forme de quatre bandes fortes situées entre 1200 et 1035 cm'1.

Tout au long de ce travail, nous avons synthétisé plus de douze acétals soit cycliques soit non cycliques de structure relativement simple. Les observations que nous avons été â même de faire sur les

38

absorptions du groupe C-O-C-O-C en infrarouge sont en complet accord 25

avec les travaux de Bergmann et Pinchas . Selon eux, la bande -1

caractéristique de l’éther, que l’on voit vers 1130 cm se divise en trois bandes dans le cas des acétals de cétones; la première

appa--1 appa--1

raît entre 1190 et 1158 cm , la seconde entre 1143 et 1124 cm et -1

la troisième entre 1098 et 1063 cm . Ils ont également observé une quatrième bande, habituellement la plus intense, située vers 1056- 1038 cm"1.

Cet alcool a pu être oxydé en cétone â l’aide du réactif de Sarett (anhydride chromique et pyridine) pour donner la diméthoxy-2,2 cyclohexanone (20) . En plus de présenter en infrarouge les bandes caractéristiques des acétals, le produit a une bande carbonyle â

-1

.1738 cm . Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre que les deux groupes méthoxyles absorbent au même endroit â 3.26 6. Dans le cas de l’alcool (19) au contraire, les protons de chaque reste méthoxyle ont leurs signaux respectifs à 3.18 et 3.34 ô.

CH JO

OCH

La cétone toutefois n’a jamais pu être produite en quantités utiles par cette méthode car l’alcool s’est avéré très instable. En dépit du fait étonnant que la première quantité de cet alcool obtenu

39

de la bromocétone ait pu être conservée sans précaution aucune pendant plus de dix jours alors qu’on cherchait à mettre au point une méthode

d’oxydation convenable, on a constaté un matin d’abord que le produit liquide s ’était cristallisé complètement et ensuite que le produit cristallin n’était pas un alcool. Toutes les tentatives subséquentes visant à obtenir le diméthoxy-2,2 cyclohexanol (19) se sont soldées par un échec : sitôt isolé, le produit devenait cristallin. Il

était même impossible de garder l’alcool assez longtemps pour le dis­ tiller, ce qu’on avait fait sans difficulté la première fois. Devant cet état de choses qui est demeuré pour nous assez- mystérieux il fut décidé de modifier quelque peu notre approche.

Cependant il a été possible de déterminer la structure du pro­ duit cristallin (21): le spectre de masse donne m/e : 256 comme pic parent et l’analyse élémentaire permet de proposer comme for­ mule brute du produit. Le spectre infrarouge contient toujours les bandes caractéristiques d’un acétal alors que le spectre de résonance magnétique nucléaire révèle la présence de deux groupes méthoxyles et de deux autres protons absorbant â 3.65 ô sous forme d’un multiplet. Si on rassemble toutes ces données, si l’on considère le produit de départ et si l’on pense à la symétrie qui semble exister dans la mo­ lécule, symétrie qu’on constate dans le spectre de résonance magnéti­ que nucléaire, on est amené â conclure que la substance cristalline est formée par dimérisation de l’alcool de départ avec perte de deux molécules de méthanol.

Il semble convenable de croire qu’une telle réaction peut être catalysée par une trace d’acide. On sait que les acétals sont très

facilement détruits par les acides et il est même possible que la pré­ sence de la fonction alcool vienne augmenter encore cette vulnérabilit

Deux structures peuvent être conformes à la description que nous venons de faire et il est impossible à l'aide des données dont nous disposons de faire un choix définitif entre les deux.

OCH

OCH

On peut quand même proposer la première comme la plus probable; l’autre structure présente des interactions 1-3 entre les deux grou­ pes méthoxyles et il est plus difficile d'imaginer un mécanisme soit concerté, soit passant par une série de carbocations, qui aboutirait à un tel arrangement.

Une publication japonaise rapporte qu’une cétone du genre de celle que nous avions essayé en vain de synthétiser à partir de l'alcool (19) pouvait être obtenue par ozonolyse d'une liaison dou­ ble. La séquence utilisée était la suivante : partant de la cyclohexa none, les auteurs avaient préparé la benzylidêne-2 cyclohexanone (22), puis avaient protégé la cétone en faisant l'acétal (23) , â l'aide du glycol d’éthylène pour enfin couper la liaison double de la benzyli- dêne-2 cyclohexanone par ozonolyse. Ils rapportaient d'excellents

rendements pour chacune des trois étapes. Lorsque nous avons essayé de répéter cette séquence il nous a été malheureusement impossible d’ob tenir des rendements convenables pour l’ozonolyse. Ni l’emploi des conditions décrites, ni les diverses modifications qu’on y a apporté telles changement de solvant, destruction de l’ozonide dans des condi­ tions oxydantes ou réductrices, addition de pyridine au milieu réaction nel, n’ont pu produire de rendement supérieur â 15-20% en cétone (24-) .

* Dans plusieurs cas, le produit de départ était récupéré intact.

22

Voyant cela, nous avons tenté de reprendre la série des réactions sur une molécule plus simple : 1’éthylidêne-2 cyclohexanone (25). Cette dernière est le produit d’une condensation entre la cyclohexanone et l’acétaldéhyde en milieu basique. Comme dans le cas de la furfuryli- *

* Toutefois, de récents essais effectués avec un appareil ’’Ma the son Ozonator” modèle 8340 de la compagnie Matheson Cas Products, le­ quel donne un débit d’ozone beaucoup plus élevé permettant des temps de réaction plus courts, ont démontré la possibilité d’obte­ nir des rendements en cétone bien supérieurs â 50%. Il est à noter que dans les deux séries d’expériences le produit de départ, le dioxa-1,4 spiro[4,5]benzylidène-6 décane, provient de la même réaction et que de plus on a utilisé les mêmes conditions expéri­ mentales (si l’on excepte les temps de réaction) qui s’étaient avérées inefficaces lors des premiers essais.

42

dène-2 méthyl-4 cyclohexanone (14), la cêtone tend â dépasser le stade de la monoaddition, tendance d'autant plus marquée que 1'aldéhyde est plus réactif : c'est pourquoi le compromis inévitable qui oblige à employer des conditions extrêmement douces ne procure quand même qu'un rendement de l'ordre de 40%.

L'éthylidêne-2 cyclohexanone est une substance bien connue qui possède un spectre de résonance magnétique nucléaire très intéressant: Le groupe méthyle de l'éthylidêne apparaît à 1.6 9 ô sous la forme d'un doublet de triplets ; un premier dédoublement est produit par le proton oléfinique et un second par le méthylène en position allylique par rapport â la liaison double. On a donc lâ un exemple de couplage homoallylique dont la constante est d'environ 1.4 Hz. Autre consta­ tation intéressante : les deux protons du groupe méthylène sont identiques par rapport au groupe méthyle. Ceci est dû à une inver­ sion de la partie non rigide du cycle. L'examen des modèles montre que, pour chacune des deux conformations stables de la molécule, les protons homoallyliques font des angles différents avec le plan de la liaison double. C'est le "flip" de la molécule qui rend les deux pro­ tons équivalents. Le proton oléf inique, lui, apparaît â 6.616 , â cause de l'effet conjugué de la liaison double et de la cétone, sous forme d'un quatuor de triplets. On pourra noter que le couplage ally­ lique est ici de 2.2 Hz donc un peu plus fort que le couplage homoa.1- lylique qu'on vient d'étudier.

Parmi les méthodes classiques de protection de la cétone, la formation d'un acétal avec le glycol d'éthylène est une des plus cou­ rantes. La réaction est catalysée par l'acide jd-toluène suif onique

43

et se fait ordinairement dans le benzène. Nous avons donc synthétisé à partir de 1'éthylidêne-2 cyclohexanone le dioxa-1,4 spiro[4,5]éthyli-dêne-6 décane (26). Le spectre infrarouge de ce produit, avec ses

-1

bandes â 1670 et 800 cm , est caractéristique d’une oléfine trisubsti- tuée; on retrouve également les quatre bandes caractéristiques des acétals. Dans le spectre de résonance magnétique nucléaire, on note plusieurs changements : tout d'abord le groupe méthyle n'apparaît plus que sous la forme d'un doublet; la disparition du couplage ho- moallylique va de pair avec celle de la cétone ce qui vérifie bien

la dépendance de ce genre de couplage vis-à-vis de l'ordre de liaison Ti de la liaison double. Plus grande est la conjugaison, plus fort est le couplage ; c'est d'ailleurs pourquoi on peut observer le cou­ plage homoallylique dans les composés aromatiques.

Le proton oléfinique subit un déplacement considérable, passant de 6.616 â 5.65 6, tout en gardant la meme multiplicité et des cons­ tantes de couplage équivalentes. Un singulet intense â 3.88 6 con­ firme la présence des quatre protons de l'acétal cyclique. Une chose est remarquable â propos de ces quatre protons : dans la série des produits que nous avons synthétisés, leur position varie très peu, mais la forme sous laquelle ils se manifestent dépend beaucoup de

1’environnement de la eétone. Tout comme dans le cas du dioxa-1,4 spiro[4,5] éthylidéne-6 décane (26), on voit un singulet dans les spectres des cétones cycliques non substituées ou substituées par deux restes identiques; si par contre la eétone cyclique est mono- substituée, le singulet a tendance â se déformer pour donner une série de pies allant du doublet asymétrique jusqu'au multiplet grou­ pé autour d'un pic central beaucoup plus intense. Le cas le plus complexe que nous avons rencontré est celui de 1'hydroxymêthylêne (29) où l'on voit une distribution symétrique comprenant au moins dix pics dont 1'intensité décroît à partir des deux pics centraux. Il est difficile d'attribuer ces effets aux seules interactions 1-3 qui en­ gendreraient des distortions dans le cycle de cinq membres car alors comment expliquer que la eétone substituée par deux restes identiques donne un singulet pour les protons de l'acétal? D’autre part les deux conformations extrêmes de la eétone substituée par deux restes identiques sont équivalentes et ne devraient pas détruire l'effet produit par les interactions 1-3 à moins que la symétrie de la substi­ tution tout comme l'absence de substitution n'imposent â la molécule des conformations où justement les protons de l'acétal deviennent équivalents. Dans les cas de monosubstitution, les deux conforma­ tions principales ne sont plus identiques qualitativement et quanti­ tativement d'où la complexité du signal résultant.

A ce stade de la série, on est arrivé à produire une oléfine plus simple et moins encombrée stériquement que le benzylidêne; on peut donc raisonnablement espérer que la réaction d'ozonolyse sera possible et même synthétiquement rentable. Malgré des premiers essais

45

plutôt décevants on a finalement trouvé que dans un mélange compre­ nant deux parties de chlorure de méthylène et une partie de pyridine,

l'ozonolyse pouvait être effectuée â -78°C avec un rendement de 58%. Il semble toutefois que ces conditions expérimentales ne soient pas exactement adaptées au produit puisque les résidus de distillation contiennent beaucoup de substances très polaires. Ceci porte à croire soit que la réaction se poursuit au-delà de l'étape désirée soit que des réactions parallèles ont lieu au moment de la décomposi­ tion de l’ozonide. Il est possible également que ces maigres résul­ tats soient dus au type d'ozoniseur employé, tout comme dans le cas du benzylidêne.

Même s’il a donné lieu â de chaudes controverses et même s'il fait encore l'objet d’un grand nombre de travaux, le mécanisme de l’ozonolyse est aujourd'hui assez bien connu. Diaper ^ et Murray ^ ont fait chacun une revue sur le sujet. L’étape initiale d’une ozo- nolyse consiste dans 1’addition cis d’une molécule d’ozone sur la liaison double de manière â former un trioxolane-1,2,3.

O

c—

I

Si l’on excepte les cas où l'un des produits de l'ozonolyse est un époxyde, il semble que depuis les travaux de Bailey et de ses colla-

29

borateurs la possibilité de formation d'un produit d’addition initiale différent soit écartée. Grâce à une étude par résonance

/

;c=c;

o.

_F

magnétique nucléaire à basse température de lTozonide primaire (molo- zonide) du trans-di-tert-butyl-1,2 éthylène, ils ont montré que les protons de deux méthines sont compris dans le même signal et que par conséquent ces protons ont des environnements identiques.

(

3)3

H

C

H

"C (C" 3)3

VH

C (CH

3)3

Sitôt formé, le molozonide se dissocie pour donner un carbonyle et un zwittérion.

Xc=o

/

/

c

w

On a ensuite recombinaison pour former le deuxième ozonide mais la recombinaison ne se fait pas nécessairement avec les deux fragments originaux ce qui, dans certains cas, peut donner lieu â plusieurs produits différents ; on en déduit que la réaction n'est pas du tout stéréospécifique. Mais il existe des cas où on peut obtenir une assez grande stéréospécificité, par exemple si les deux fragments restent très voisins l'un de l'autre parce qu'ils sont emprisonnés dans une cage de solvant. En plus d'être à l'origine de 1'ozonide stable, le zwittérion peut engendrer soit un alkoxy- (ou acyloxy-)

hydroperoxyde en présence d’un solvant actif, soit un produit de dimérisation, de polymérisation, ou de réarrangement.

\ z°-°x /

/\-oA

X

OR

O

_OH

Dans notre réaction, on a utilisé de la pyridine et plusieurs auteurs ont cherché à déterminer le rôle de ce solvant dans l’ozono- lyse. Selon Conia 30, ”la pyridine semble réduire l'ozonide au fur

et â mesure de sa formation, l’oxyde de pyridinium probablement formé oxydant ultérieurement l’aldéhyde en acide.” D’ailleurs Slomp se basant sur le mécanisme accepté de l’ozonolyse, avait émis l’hy­ pothèse suivante: la pyridine solvate le zwitterion et réagit avec lui pour former l’oxyde de pyridinium.

R

C

Z +

\

/

+

Cependant Griesbaum est venu renverser cette théorie. L’oxyde de pyridinium n’ayant jamais été isolé dans le milieu réactionnel, on supposait qu'il réagissait avec 1'aldéhyde pour former un acide. Griesbaum décida de faire l’ozonolyse du tétraméthyléthylêne (qui doit normalement produire deux cétones et par conséquent permettre une accumulation d’oxyde de pyridinium) en présence d’un équivalent de pyridine et de suivre la réaction par résonance magnétique

nucléaire. Cette méthode lui permettait de détecter jusqu'à 10% de la quantité théorique d'oxyde de pyridinium. De fait il a constaté qu'à la fin de la réaction, 90% de la pyridine restait inchangée, qu'il n 'obtenait que 50% de la quantité théorique d'acétone et-que la solution contenait des peroxydes. Donc le rôle de la pyridine comme accepteur d'oxygène et réducteur du zwittérion n'est pas géné­ ralisable et ne s’applique pas aux oléfines tétrasubstituées. On a

33

constate en outre que l'oxyde de pyridinium ne réagit pas avec les aldéhydes. Vérification faite, l'oxyde de pyridinium s’est avéré stable dans le milieu réactionnel.

Il semble donc que le rôle de la pyridine dans l’ozonolyse ne soit pas éclairci, mais il n’en demeure pas moins efficace dans plu­ sieurs cas malgré le mystère qui voile encore son action.

La cétone (24) obtenue par ozonolyse de la liaison double possède -1 un spectre infrarouge assez spécial: le carbonyle absorbe à 1735 cm , ce qui semble une position un peu élevée pour une cétone sur un cycle de six membres. Si cette cétone a un substituant en a, l'absorption infrarouge est abaissée à 1725 cm \ si par contre elle a deux

-1

substituants, l'absorption se fait à 1718 cm . Le phénomène est pour le moins étrange et nous n 'avons pas osé avancer d'explication. Tout ce qu'on peut affirmer, c'est que la présence de l'acétal sur le carbone voisin de la cétone est la cause de cette position inha­ bituelle de la bande carbonyle.

L'alkylation directe de la cétone par le bromure de propargyle dans le benzène avec comme base l'hydrure de sodium donne un produit majeur: la dioxa-1,4 spiro[4,5]dipropargyl-7,7 décanone-6 (27).