La réaction se fait en milieu méthanolique anhydre et le produit obtenu (dans notre cas) est en fait le bromo-2 diméthoxy-1,1 cyclo hexane qui s’hydrolyse aisément pour redonner la cétone (18). Cette méthode a l’avantage d’éviter l’addition d’un second atome de brome puisque l’acétal monobromé est beaucoup moins réactif vis-à-vis de
37
La réaction suivante remplit une fonction double : en plus de remplacer l’halogène par un hydroxyle, elle effectue 1'acétalisation de la cétone. Le procédé est très simple puisqu'il s'agit d’ajouter lentement la cétone à une solution de méthylate de sodium dans le mé-
24
thanol. Selon Aston et Greenburg , la cétone s'additionne d'abord une molécule de méthylate de sodium; une molécule de bromure de so dium est ensuite éliminée pour former un époxyde lequel subit une ouverture par méthanolyse pour donner 1'hydroxyacétal (19).
4
NaOCH
3»-NaBr
Br
O18
Br
CHJO O-
3
Na
O-UO
>419
En spectroscopie infrarouge, la molécule présente une forte absorption â 3480 cm 1, caractéristique de la fonction alcool. L.'acé-
tal, lui, se présente sous forme de quatre bandes fortes situées entre 1200 et 1035 cm'1.
Tout au long de ce travail, nous avons synthétisé plus de douze acétals soit cycliques soit non cycliques de structure relativement simple. Les observations que nous avons été â même de faire sur les
38
absorptions du groupe C-O-C-O-C en infrarouge sont en complet accord 25
avec les travaux de Bergmann et Pinchas . Selon eux, la bande -1
caractéristique de l’éther, que l’on voit vers 1130 cm se divise en trois bandes dans le cas des acétals de cétones; la première appa-
-1 -1
raît entre 1190 et 1158 cm , la seconde entre 1143 et 1124 cm et -1
la troisième entre 1098 et 1063 cm . Ils ont également observé une quatrième bande, habituellement la plus intense, située vers 1056- 1038 cm"1.
Cet alcool a pu être oxydé en cétone â l’aide du réactif de Sarett (anhydride chromique et pyridine) pour donner la diméthoxy-2,2 cyclohexanone (20) . En plus de présenter en infrarouge les bandes caractéristiques des acétals, le produit a une bande carbonyle â
-1
.1738 cm . Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre que les deux groupes méthoxyles absorbent au même endroit â 3.26 6. Dans le cas de l’alcool (19) au contraire, les protons de chaque reste méthoxyle ont leurs signaux respectifs à 3.18 et 3.34 ô.
CH JO
OCH
La cétone toutefois n’a jamais pu être produite en quantités utiles par cette méthode car l’alcool s’est avéré très instable. En dépit du fait étonnant que la première quantité de cet alcool obtenu
39
de la bromocétone ait pu être conservée sans précaution aucune pendant plus de dix jours alors qu’on cherchait à mettre au point une méthode
d’oxydation convenable, on a constaté un matin d’abord que le produit liquide s ’était cristallisé complètement et ensuite que le produit cristallin n’était pas un alcool. Toutes les tentatives subséquentes visant à obtenir le diméthoxy-2,2 cyclohexanol (19) se sont soldées par un échec : sitôt isolé, le produit devenait cristallin. Il
était même impossible de garder l’alcool assez longtemps pour le dis tiller, ce qu’on avait fait sans difficulté la première fois. Devant cet état de choses qui est demeuré pour nous assez- mystérieux il fut décidé de modifier quelque peu notre approche.
Cependant il a été possible de déterminer la structure du pro duit cristallin (21): le spectre de masse donne m/e : 256 comme pic parent et l’analyse élémentaire permet de proposer comme for mule brute du produit. Le spectre infrarouge contient toujours les bandes caractéristiques d’un acétal alors que le spectre de résonance magnétique nucléaire révèle la présence de deux groupes méthoxyles et de deux autres protons absorbant â 3.65 ô sous forme d’un multiplet. Si on rassemble toutes ces données, si l’on considère le produit de départ et si l’on pense à la symétrie qui semble exister dans la mo lécule, symétrie qu’on constate dans le spectre de résonance magnéti que nucléaire, on est amené â conclure que la substance cristalline est formée par dimérisation de l’alcool de départ avec perte de deux molécules de méthanol.
Il semble convenable de croire qu’une telle réaction peut être catalysée par une trace d’acide. On sait que les acétals sont très
facilement détruits par les acides et il est même possible que la pré sence de la fonction alcool vienne augmenter encore cette vulnérabilit
Deux structures peuvent être conformes à la description que nous venons de faire et il est impossible à l'aide des données dont nous disposons de faire un choix définitif entre les deux.
OCH
OCH
On peut quand même proposer la première comme la plus probable; l’autre structure présente des interactions 1-3 entre les deux grou pes méthoxyles et il est plus difficile d'imaginer un mécanisme soit concerté, soit passant par une série de carbocations, qui aboutirait à un tel arrangement.
Une publication japonaise rapporte qu’une cétone du genre de celle que nous avions essayé en vain de synthétiser à partir de l'alcool (19) pouvait être obtenue par ozonolyse d'une liaison dou ble. La séquence utilisée était la suivante : partant de la cyclohexa none, les auteurs avaient préparé la benzylidêne-2 cyclohexanone (22), puis avaient protégé la cétone en faisant l'acétal (23) , â l'aide du glycol d’éthylène pour enfin couper la liaison double de la benzyli- dêne-2 cyclohexanone par ozonolyse. Ils rapportaient d'excellents
rendements pour chacune des trois étapes. Lorsque nous avons essayé de répéter cette séquence il nous a été malheureusement impossible d’ob tenir des rendements convenables pour l’ozonolyse. Ni l’emploi des conditions décrites, ni les diverses modifications qu’on y a apporté telles changement de solvant, destruction de l’ozonide dans des condi tions oxydantes ou réductrices, addition de pyridine au milieu réaction nel, n’ont pu produire de rendement supérieur â 15-20% en cétone (24-) .
* Dans plusieurs cas, le produit de départ était récupéré intact.
22
Voyant cela, nous avons tenté de reprendre la série des réactions sur une molécule plus simple : 1’éthylidêne-2 cyclohexanone (25). Cette dernière est le produit d’une condensation entre la cyclohexanone et l’acétaldéhyde en milieu basique. Comme dans le cas de la furfuryli- *
* Toutefois, de récents essais effectués avec un appareil ’’Ma the son Ozonator” modèle 8340 de la compagnie Matheson Cas Products, le quel donne un débit d’ozone beaucoup plus élevé permettant des temps de réaction plus courts, ont démontré la possibilité d’obte nir des rendements en cétone bien supérieurs â 50%. Il est à noter que dans les deux séries d’expériences le produit de départ, le dioxa-1,4 spiro[4,5]benzylidène-6 décane, provient de la même réaction et que de plus on a utilisé les mêmes conditions expéri mentales (si l’on excepte les temps de réaction) qui s’étaient avérées inefficaces lors des premiers essais.
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dène-2 méthyl-4 cyclohexanone (14), la cêtone tend â dépasser le stade de la monoaddition, tendance d'autant plus marquée que 1'aldéhyde est plus réactif : c'est pourquoi le compromis inévitable qui oblige à employer des conditions extrêmement douces ne procure quand même qu'un rendement de l'ordre de 40%.
L'éthylidêne-2 cyclohexanone est une substance bien connue qui possède un spectre de résonance magnétique nucléaire très intéressant: Le groupe méthyle de l'éthylidêne apparaît à 1.6 9 ô sous la forme d'un doublet de triplets ; un premier dédoublement est produit par le proton oléfinique et un second par le méthylène en position allylique par rapport â la liaison double. On a donc lâ un exemple de couplage homoallylique dont la constante est d'environ 1.4 Hz. Autre consta tation intéressante : les deux protons du groupe méthylène sont identiques par rapport au groupe méthyle. Ceci est dû à une inver sion de la partie non rigide du cycle. L'examen des modèles montre que, pour chacune des deux conformations stables de la molécule, les protons homoallyliques font des angles différents avec le plan de la liaison double. C'est le "flip" de la molécule qui rend les deux pro tons équivalents. Le proton oléf inique, lui, apparaît â 6.616 , â cause de l'effet conjugué de la liaison double et de la cétone, sous forme d'un quatuor de triplets. On pourra noter que le couplage ally lique est ici de 2.2 Hz donc un peu plus fort que le couplage homoa.1- lylique qu'on vient d'étudier.
Parmi les méthodes classiques de protection de la cétone, la formation d'un acétal avec le glycol d'éthylène est une des plus cou rantes. La réaction est catalysée par l'acide jd-toluène suif onique
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et se fait ordinairement dans le benzène. Nous avons donc synthétisé à partir de 1'éthylidêne-2 cyclohexanone le dioxa-1,4 spiro[4,5]éthyli- dêne-6 décane (26). Le spectre infrarouge de ce produit, avec ses
-1
bandes â 1670 et 800 cm , est caractéristique d’une oléfine trisubsti- tuée; on retrouve également les quatre bandes caractéristiques des acétals. Dans le spectre de résonance magnétique nucléaire, on note plusieurs changements : tout d'abord le groupe méthyle n'apparaît plus que sous la forme d'un doublet; la disparition du couplage ho- moallylique va de pair avec celle de la cétone ce qui vérifie bien
la dépendance de ce genre de couplage vis-à-vis de l'ordre de liaison Ti de la liaison double. Plus grande est la conjugaison, plus fort est le couplage ; c'est d'ailleurs pourquoi on peut observer le cou plage homoallylique dans les composés aromatiques.
Le proton oléfinique subit un déplacement considérable, passant de 6.616 â 5.65 6, tout en gardant la meme multiplicité et des cons tantes de couplage équivalentes. Un singulet intense â 3.88 6 con firme la présence des quatre protons de l'acétal cyclique. Une chose est remarquable â propos de ces quatre protons : dans la série des produits que nous avons synthétisés, leur position varie très peu, mais la forme sous laquelle ils se manifestent dépend beaucoup de
1’environnement de la eétone. Tout comme dans le cas du dioxa-1,4 spiro[4,5] éthylidéne-6 décane (26), on voit un singulet dans les spectres des cétones cycliques non substituées ou substituées par deux restes identiques; si par contre la eétone cyclique est mono- substituée, le singulet a tendance â se déformer pour donner une série de pies allant du doublet asymétrique jusqu'au multiplet grou pé autour d'un pic central beaucoup plus intense. Le cas le plus complexe que nous avons rencontré est celui de 1'hydroxymêthylêne (29) où l'on voit une distribution symétrique comprenant au moins dix pics dont 1'intensité décroît à partir des deux pics centraux. Il est difficile d'attribuer ces effets aux seules interactions 1-3 qui en gendreraient des distortions dans le cycle de cinq membres car alors comment expliquer que la eétone substituée par deux restes identiques donne un singulet pour les protons de l'acétal? D’autre part les deux conformations extrêmes de la eétone substituée par deux restes identiques sont équivalentes et ne devraient pas détruire l'effet produit par les interactions 1-3 à moins que la symétrie de la substi tution tout comme l'absence de substitution n'imposent â la molécule des conformations où justement les protons de l'acétal deviennent équivalents. Dans les cas de monosubstitution, les deux conforma tions principales ne sont plus identiques qualitativement et quanti tativement d'où la complexité du signal résultant.
A ce stade de la série, on est arrivé à produire une oléfine plus simple et moins encombrée stériquement que le benzylidêne; on peut donc raisonnablement espérer que la réaction d'ozonolyse sera possible et même synthétiquement rentable. Malgré des premiers essais
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plutôt décevants on a finalement trouvé que dans un mélange compre nant deux parties de chlorure de méthylène et une partie de pyridine,
l'ozonolyse pouvait être effectuée â -78°C avec un rendement de 58%. Il semble toutefois que ces conditions expérimentales ne soient pas exactement adaptées au produit puisque les résidus de distillation contiennent beaucoup de substances très polaires. Ceci porte à croire soit que la réaction se poursuit au-delà de l'étape désirée soit que des réactions parallèles ont lieu au moment de la décomposi tion de l’ozonide. Il est possible également que ces maigres résul tats soient dus au type d'ozoniseur employé, tout comme dans le cas du benzylidêne.
Même s’il a donné lieu â de chaudes controverses et même s'il fait encore l'objet d’un grand nombre de travaux, le mécanisme de l’ozonolyse est aujourd'hui assez bien connu. Diaper ^ et Murray ^ ont fait chacun une revue sur le sujet. L’étape initiale d’une ozo- nolyse consiste dans 1’addition cis d’une molécule d’ozone sur la liaison double de manière â former un trioxolane-1,2,3.
O
c—
I
Si l’on excepte les cas où l'un des produits de l'ozonolyse est un époxyde, il semble que depuis les travaux de Bailey et de ses colla-
29
borateurs la possibilité de formation d'un produit d’addition initiale différent soit écartée. Grâce à une étude par résonance
/
;c=c;
o.
F
magnétique nucléaire à basse température de lTozonide primaire (molo- zonide) du trans-di-tert-butyl-1,2 éthylène, ils ont montré que les protons de deux méthines sont compris dans le même signal et que par conséquent ces protons ont des environnements identiques.
(
ch3)3
cH
C
H
"C (C" 3)3
O, OVH
C (CH 3)3
Sitôt formé, le molozonide se dissocie pour donner un carbonyle et un zwittérion.
Xc=o
/
“O — O ♦/
c
/ \ >■w
On a ensuite recombinaison pour former le deuxième ozonide mais la recombinaison ne se fait pas nécessairement avec les deux fragments originaux ce qui, dans certains cas, peut donner lieu â plusieurs produits différents ; on en déduit que la réaction n'est pas du tout stéréospécifique. Mais il existe des cas où on peut obtenir une assez grande stéréospécificité, par exemple si les deux fragments restent très voisins l'un de l'autre parce qu'ils sont emprisonnés dans une cage de solvant. En plus d'être à l'origine de 1'ozonide stable, le zwittérion peut engendrer soit un alkoxy- (ou acyloxy-)
hydroperoxyde en présence d’un solvant actif, soit un produit de dimérisation, de polymérisation, ou de réarrangement.
\ z°-°x /
/\-oA
X
OR
O
OH
Dans notre réaction, on a utilisé de la pyridine et plusieurs auteurs ont cherché à déterminer le rôle de ce solvant dans l’ozono- lyse. Selon Conia 30, ”la pyridine semble réduire l'ozonide au fur
et â mesure de sa formation, l’oxyde de pyridinium probablement formé oxydant ultérieurement l’aldéhyde en acide.” D’ailleurs Slomp se basant sur le mécanisme accepté de l’ozonolyse, avait émis l’hy pothèse suivante: la pyridine solvate le zwitterion et réagit avec lui pour former l’oxyde de pyridinium.
R
C
Z +
>\
/
+
O 32Cependant Griesbaum est venu renverser cette théorie. L’oxyde de pyridinium n’ayant jamais été isolé dans le milieu réactionnel, on supposait qu'il réagissait avec 1'aldéhyde pour former un acide. Griesbaum décida de faire l’ozonolyse du tétraméthyléthylêne (qui doit normalement produire deux cétones et par conséquent permettre une accumulation d’oxyde de pyridinium) en présence d’un équivalent de pyridine et de suivre la réaction par résonance magnétique
nucléaire. Cette méthode lui permettait de détecter jusqu'à 10% de la quantité théorique d'oxyde de pyridinium. De fait il a constaté qu'à la fin de la réaction, 90% de la pyridine restait inchangée, qu'il n 'obtenait que 50% de la quantité théorique d'acétone et-que la solution contenait des peroxydes. Donc le rôle de la pyridine comme accepteur d'oxygène et réducteur du zwittérion n'est pas géné ralisable et ne s’applique pas aux oléfines tétrasubstituées. On a
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constate en outre que l'oxyde de pyridinium ne réagit pas avec les aldéhydes. Vérification faite, l'oxyde de pyridinium s’est avéré stable dans le milieu réactionnel.
Il semble donc que le rôle de la pyridine dans l’ozonolyse ne soit pas éclairci, mais il n’en demeure pas moins efficace dans plu sieurs cas malgré le mystère qui voile encore son action.
La cétone (24) obtenue par ozonolyse de la liaison double possède -1 un spectre infrarouge assez spécial: le carbonyle absorbe à 1735 cm , ce qui semble une position un peu élevée pour une cétone sur un cycle de six membres. Si cette cétone a un substituant en a, l'absorption infrarouge est abaissée à 1725 cm \ si par contre elle a deux
-1
substituants, l'absorption se fait à 1718 cm . Le phénomène est pour le moins étrange et nous n 'avons pas osé avancer d'explication. Tout ce qu'on peut affirmer, c'est que la présence de l'acétal sur le carbone voisin de la cétone est la cause de cette position inha bituelle de la bande carbonyle.
L'alkylation directe de la cétone par le bromure de propargyle dans le benzène avec comme base l'hydrure de sodium donne un produit majeur: la dioxa-1,4 spiro[4,5]dipropargyl-7,7 décanone-6 (27).
49
On a pu également isoler de faibles quantités du produit monoalkylé (30) qu’on attendait, ainsi que du produit de départ.
La cétone dialkylée (27) est une substance cristalline qui pré sente des caractéristiques spectrales très évidentes. En infrarouge, on distingue les vibrations des deux liaisons C-H des acétylènes, à
-1
3280 et 3270 cm . Quant aux deux liaisons triples, ellçs présen- -1
tent une absorption commune â 2120 cm . Le spectre de résonance ma gnétique nucléaire fait voir à 2.66 6 un quatuor AB dédoublé par le proton acétylénique, ce qui montre que les deux méthylènes sont iden tiques. Les protons acétyléniques sont perdus dans le massif des méthylènes.
28
27
L’hydrogénation du produit d’alkylation double dans des condi tions douces a donné un bon rendement de la dioxa-1,4 spiro[4,5]dipro- pyl-7,7 décanone-6 (28). Le but était de démontrer par voie chi
mique la présence de deux liaisons acétyléniques dans la molécule de départ. On a pu déterminer à la fin de la réaction que le volume de gaz utilisé correspondait de fait à 1’hydrogénation complète de deux liaisons triples. On a de plus constaté que la courbe d’inté gration du spectre de résonance magnétique nucléaire du produit donne
un rapport de trois à deux entre les pies dûs aux deux méthyles, â 0.94 6 et celui des protons de l'acétal cyclique â 3.96 ô ; tout ceci combiné avec la disparition complète des caractéristiques du groupe propargyle en infrarouge prouve que la formule proposée pour la cétone saturée est conforme à la réalité et du même coup confir me la structure de la dioxa-1,4 spiro[4,5]dipropargyl-7,7 décanone-6.
Ayant acquis la certitude que la méthode d'alkylation employée conduisait de préférence au produit d'alkylation double, nous avons décidé de tenter 1'activation de la position visée en formant un dérivé hydroxyméthylêne.
Une réaction du même genre ayant déjà été utilisée par nous dans la série furfurylidêne, nous avons suivi le même mode opératoire avec beaucoup moins de succès cependant puisque le rendement en dioxa 1,4 spiro[4,5]hydroxyméthylène-7 décanone-6 (29) est inférieur â 50%.
Tout comme dans le cas de la furfurylidêne-2 méthyl-4 hydroxy- méthylêne-6 cyclohexanone (15), la région des carbonyles du spectre infrarouge de notre produit présente un massif assez complexe. On distingue surtout deux bandes larges de très grande intensité, la première, â 1643 cm”\ qu’on a attribuée au carbonyle insaturê et
-1
chélaté, et la seconde, à 1585 cm , qui est due vraisemblablement à l’insaturation. Sur le spectre de résonance magnétique nucléaire, outre le signal très complexe dû aux protons de l'acétal, â 4.13 6, on remarque un singulet étroit â 8.84 6 ainsi qu'un autre singulet, très large celui-là, à 13.78 5 , qui s 'échange dans l’eau deutérée; on attribue ces signaux respectivement au proton oléfinique et au
proton de 1'hydroxyle. Le fait que l'absorption de ce dernier pro ton soit large montre qu'il est soumis â un échange lent avec d'au tres protons comme c'est souvent le cas avec les protons ênoliques.
51
H
><r0" H
o o
Oo
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v_y
29
30
L'alkylation par le bromure de propargyle de la cêtone activée (29) se fait en rendement médiocre (37%) en employant le tert-butylate de potassium dans le tert-butanol; il faut cependant tenir compte du fait qu'une quantité notable, pouvant aller jusqu'à 30%, du produit de départ est récupérable. Le produit (30) est un solide cristallin