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Intérêt de la détermination du profil cognitif au cours de
la dépression du sujet âgé
Caroline Masse
To cite this version:
Caroline Masse. Intérêt de la détermination du profil cognitif au cours de la dépression du su-jet âgé. Neurosciences [q-bio.NC]. Université Bourgogne Franche-Comté, 2020. Français. �NNT : 2020UBFCE011�. �tel-03252465�
THESE DE DOCTORAT
DE L’UNIVERSITE BOURGOGNE FRANCHE-COMTE
École Doctorale n°554 Environnement et Santé
Discipline : Sciences de la Vie et de la Santé Spécialité : Neurosciences
Par
Madame Caroline MASSE
Née le 15 novembre 1986 à Lyon
Intérêt de la détermination du profil cognitif au
cours de la dépression du sujet âgé
Présentée et soutenue le 14 décembre 2020 à Besançon
Frédéric LIMOSIN (PU-PH, PhD, HDR), Université de Paris Ouest Président
Sylvie BONIN-GUILLAUME (PU-PH, PhD, HDR), Université de Marseille Rapporteur
Arthur KALADJIAN (PU-PH, PhD, HDR), Université de Reims Rapporteur
Emmanuel HAFFEN (PU-PH, PhD, HDR), Université de Bourgogne Franche-Comté Examinateur Pierre VANDEL (PU-PH, PhD, HDR), Université de Bourgogne-Franche-Comté Directeur
THESE DE DOCTORAT
DE L’UNIVERSITE BOURGOGNE FRANCHE-COMTE
École Doctorale n°554 Environnement et Santé
Discipline : Sciences de la Vie et de la Santé Spécialité : Neurosciences
Par
Caroline MASSE
Née le 15 novembre 1986 à Lyon
Intérêt de la détermination du profil cognitif au
cours de la dépression du sujet âgé
Présentée et soutenue le 14 décembre 2020 à Besançon
Frédéric LIMOSIN (PU-PH, PhD, HDR), Université de Paris Ouest Président
Sylvie BONIN-GUILLAUME (PU-PH, PhD, HDR), Université de Marseille Rapporteur
Arthur KALADJIAN (PU-PH, PhD, HDR), Université de Reims Rapporteur
Emmanuel HAFFEN (PU-PH, PhD, HDR), Université de Bourgogne-Franche-Comté Examinateur Pierre VANDEL (PU-PH, PhD, HDR), Université de Bourgogne-Franche-Comté Directeur
REMERCIEMENTS
Je tiens en premier lieu à remercier mes directeurs de thèse, le Professeur Pierre Vandel et Monsieur Gilles Chopard pour m’avoir soutenue tout au long de la réalisation de cette thèse. Je les remercie tous deux pour leur bienveillance, leur patience et leurs conseils éclairés.
Je remercie très sincèrement le Professeur Sylvie Bonin-Guillaume et le Professeur Arthur Kaladjian qui ont accepté d’être rapporteur de cette thèse, et me font l’honneur de juger ce travail.
Je remercie le Professeur Emmanuel Haffen d’avoir accepté de juger ce travail de thèse, et d’avoir fait preuve de bienveillance envers moi depuis le début de mon internat à Besançon. Je remercie le Professeur Frédéric Limosin d’avoir accepté de rejoindre le jury, et de porter un regard sur ce travail.
Ma reconnaissance va également au Docteur Djamila Bennabi pour son aide précieuse, sa pertinence, sa disponibilité et son soutien depuis plusieurs années. Je remercie Julie Monin, pour son aide dans nos différents travaux. A Juliana Teti-Meyer pour la relecture de l’anglais. Cette soutenance est l’aboutissement de plusieurs années de collaborations mais aussi le début de bien d’autres. A l’ensemble des participants qui ont rendu ses travaux possibles et qui ont contribué à l’aboutissement de ce travail.
A Julie Giustiniani, ma collègue et amie pour son soutien dans les moments de doutes au cours de ses années post-internat.
A mes amis.
A mes parents et à mes frères.
A Xavier, qui a su trouver les mots et les attitudes pour me rassurer, me donner confiance et me permettre de surmonter les derniers mois avant cette soutenance.
RESUME EN FRANÇAIS
Intérêt de la détermination du profil cognitif au cours de la dépression du sujet âgé Mots-clés : Dépression, cognition, sujet âgé, fluence verbale
La dépression du sujet âgé (DSA) est un trouble fréquent, hétérogène et pourvoyeur de plusieurs complications comme la perte d’autonomie ou le risque suicidaire. Ce trouble est fréquemment associé à des troubles cognitifs qui peuvent précéder l’apparition des symptômes thymiques, et avoir des conséquences sur l’évolution de la pathologie dépressive. Notre travail s’appuie sur trois articles et a pour objectif de déterminer l’intérêt de la détermination du profil cognitif au cours de la DSA. Nous verrons dans un premier article que le profil cognitif des sujets âgés souffrant de dépression se caractérise par une diminution des performances en mémoire verbale, des troubles des fonctions exécutives et une diminution de la vitesse de traitement de l’information. Grâce à notre revue systématique de la littérature, nous avons pu voir que les troubles exécutifs et la baisse des performances au cours des épreuves de fluence verbale étaient associés à une réponse retardée ou à une absence de réponse aux antidépresseurs, et que la présence de ces marqueurs cognitifs pouvait influencer la prise en charge thérapeutique des patients. Ces observations nous ont donc amené à réaliser une étude actuellement en cours au CHU de Besançon qui a pour objectif de déterminer les capacités d’un test de fluence verbale à prédire la réponse aux antidépresseurs dans la DSA. L’intérêt de déterminer le profil cognitif des patients âgés souffrant de dépression est donc d’optimiser la prise en charge en réduisant la durée d’inefficacité du traitement antidépresseur, dans le but de réduire la morbi-mortalité associée à ce trouble.
RESUME EN ANGLAIS
Title : Interest of assessing cognitive profile during late-life depression Key words : Late-late depression, cognition, verbal fluency
Late-life depression (LLD) is a common and heterogeneous disorder that provides for several complications such as loss of autonomy or suicidal risk. This disorder is frequently associated with cognitive impairment that may precede the onset of depressive symptoms, and have consequences on the progression of the course of depression. Our work is based on three articles and aims to determine the value of assessing cognitive profile during LLD. The first article will characterize cognitive profile of elderly subjects with depression. We found these patients showed impaired verbal memory performance, impaired executive functions and a decreased processing speed. Through our literature systematic review, we were able to see that executive disorders and decreased performance during verbal fluency tests were associated with delayed response or lack of response to antidepressants. Moreover, the presence of these cognitive markers could influence patient therapeutic management. These observations led us to carry out a study currently underway at the Besançon University Hospital that aims to determine the ability of a verbal fluency test to predict the response to antidepressants in LLD. The interest of assessing cognitive profile in LLD is to optimize its management by reducing the duration of ineffectiveness of antidepressant treatment, and associated morbi-mortality.
TRAVAUX EN RAPPORT AVEC LA THESE
Articles :• Masse-Sibille C, Bennabi D, Giustiniani J, Haffen E, Vandel P, Chopard G. Predictors of response and remission to antidepressants in geriatric depression: a systematic review. J Geriatr Psychiat Neurol. 2018 ; 31(6) : 283-302. (IF : 2,8)
• Masse C, Bennabi D, Giustiniani J, Teti Mayer J, Haffen E, Vandel P, Chopard G. Could verbal fluency predict the response or remission to antidepressants in geriatric depression? : Rationale and protocol of the PREDICTage study. Submitted to Psychiatry and Clinical Neurosciences PCN-0954-2020 01-Oct-2020 (IF : 3,3)
• Masse C, Vandel P, Sylvestre G, et al.The cognitive profile of late-life depression: a comparative study of healthy elderly and mild Alzheimer Disease using base rate of low scores. Submitted to The Clinical Neuropsychologist. (IF : 2,2)
Communications orales :
• Journée scientifique de l’AFPBN, 21 et 22 septembre 2017, Besançon. Facteurs prédictifs de réponse/rémission aux antidépresseurs chez le sujet âgé.
• Congrès Français de Psychiatrie, 2èmes journées de psychiatrie de la personne âgée, 2
décembre 2017, Lyon. Facteurs prédictifs de réponse/rémission aux antidépresseurs chez le sujet âgé.
AUTRES TRAVAUX
Articles• Mayer, J. T., Chopard, G., Nicolier, M., Gabriel, D., Masse, C., Giustiniani, J., ... &
Bennabi, D. (2020). Can transcranial direct current stimulation (tDCS) improve impulsivity in healthy and psychiatric adult populations? A systematic review. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 98, 109814.
• Giustiniani, J., Nicolier, M., Teti Mayer, J., Chabin, T., Masse, C., Galmès, N., ... &
Haffen, E. (2020). Event-Related Potentials (ERP) Indices of Motivation during the Effort Expenditure for Reward Task. Brain Sciences, 10(5), 283.
• Teti Mayer J, Nicolier M, Gabriel D, Masse C, Giustiniani J, Compagne C, Vandel P, Pazart L, Haffen E, Bennabi D. Efficacy of transcranial direct current stimulation in reducing impulsivity in borderline personality disorder (TIMBER): study protocol of a randomized controlled clinical trial. Trials 2019, 20, 347.
• Giustiniani, J., Joucla, C., Bennabi, D., Nicolier, M., Chabin, T., Masse, C., ... &
Gabriel, D. (2019). Behavioral and electrophysiological arguments in favor of a relationship between impulsivity, risk-taking, and success on the iowa gambling task. Brain sciences, 9(10), 248.
• C Masse, G Chopard, E Magnin , M Nicolier, J Monnin, D Bennabi, E Haffen, P Vandel. Improvement of response to cueing after left prefrontal transcranial direct current stimulation (tDCS) in Alzheimer's disease : a case report. Neuropsychiatry
(London) 2018; 8(5), 1461-1464. Revues françaises
• T. Tannou, S. Koeberle, C. Masse-Sibille, R. Aubry, P. Vandel. Le syndrome confusionnel chez le patient âgé ayant des troubles neurocognitifs. Neurologie -
Psychiatrie - Gériatrie 2018 ; 18, 226—234.
• C Masse, D Bennabi , J Giustiniani, E Haffen , D Sechter, P Vandel. Facteurs prédictifs de rémission sous antidépresseurs chez le sujet âgé souffrant de dépression unipolaire : revue systématique de la littérature. Geriatrie Psychologie Neuropsychiatrie du
Vieillissement 2018 ;16(2) :189-96.
• C Masse, J Giustiniani, D Bennabi, P Vandel. L’anxiété chez le sujet âgé : diversité des approches cliniques et thérapeutiques. La Lettre du Psychiatre, 2018 ;14(1-2).
• C Masse, P Vandel. Apports de la pharmacogénétique. Annales
Médico-psychologiques, revue psychiatrique. Vol 174, no 1. Elsevier Masson, 2016
• D Bennabi, C Masse, E Haffen, D Sechter, P Vandel. Stratégies thérapeutiques des troubles de l'humeur. EMC Psychiatrie, 2016, vol 13, no 2.
Communications orales
• Masse C, Nétillard C. Paris 2017 et Nantes 2017. Vieillissement de la population et psychiatrie de secteur. Deuxièmes rencontres de la psychiatrie de secteur.
• Congrès français de psychiatrie, Montpellier, 25 novembre 2016. Masse C, Vandel P. Troubles bipolaires et démences : association fortuite ou filiation ?.
• Colloque du numérique, Issy-les-Moulineaux, 5 décembre 2014. Hanon C, Sibille C, Andlauer O, Sengelen JM. Santé mentale sur smartphone.
• Congrès français de psychiatrie, Nantes, 25 novembre 2014. Sibille C, Andlauer O. Le projet mPIVAS : l'EPA s'engage avec les jeunes psychiatres pour la santé sur smartphone.
Poster
• Masse C, Bennabi D, Haffen E, Sechter D, Vandel P. Effets de la tDCS sur les troubles cognitifs associés au syndrome dépressif majeur : revue systématique de la littérature. Congrès de l'Encéphale, Paris, 20 au 22 janvier 2016, Poster PO-375.
Abstract
• Sibille C, Andlauer O, Rojnic-Kuzman M. Psylog, an EPA smartphone application to prevent antipsychotics side-effects. European Psychiatry, 2014, vol. 29, no 8, p. 672-673.
Chapitres de livres
• Bonin-Guillaume S, Masse-Sibille C, , Vandel P. Les pathologies les plus fréquentes chez l’octogénaire et leurs particularités. Traité de médecine. 2019.
• Masse C, Vandel P. Pluralité des approches thérapeutiques dans la dépression dans De
l'humeur quotidienne à la dépression en psychologie cognitive, neurosciences et psychiatrie. Editions De Boeck Supérieur. Paris, novembre 2016. Sous la direction
ABREVIATIONS
Aß : Protéine amyloïde béta
ACTH : Adenocorticotrophic hormone ADN : Acide désoxyribo-nucléique ATP : Adenosine tri-phosphate
BEC 96 : Batterie d’évaluation cognitive à 96 items BDNF : Brain-derived neurotrophic factor
BOLD : Blood oxygen level dependent CCA : Cortex cingulaire antérieur CCN : Cognitive control network COF : Cortex orbitofrontal COT : Crossing-off test CPF : Cortex préfrontal
CPFDL : Cortex préfrontal dorsolatéral CPFvm : Cortex préfrontal ventro-médian
CRF : Adenocorticotrophic hormone releasing factor CRH : Corticotrophin releasing hormone
CRP : C-reactive protein DMN : Default mode network
DO 30 : Dénomination orale de 30 images DP : Dépression précoce
DSA : Dépression du sujet âgé
DSM : Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders DT : Dépression tardive
EDC : Épisode dépressif caractérisé
FDRCV : Facteurs de risque cardiovasculaires FV : Fluence verbale
GABA : Gamma-acide amino-butyrique GC : Glucocorticoïdes
HHS : Hypothalamo-hypophyso-surrénalien HSB : Hypertrophies de la substance blanche IL : Interleukine
IEC : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine IRM : Imagerie par résonance magnétique
MA : Maladie d’Alzheimer MIS : Memory Impairment Screen MMSE : Mini mental state examination
RAPID : Réseau d’Aide au diagnostic et à la prise en charge des Détériorations cognitives et des Pathologies neurologiques en Franche-Comté et au niveau national
RLO : Radicaux libres oxygénés RL/RI : Rappel Libre/Rappel Indicé SERT : Transporteur de la sérotonine SG : Substance grise
SB : Substance blanche SN : Salience network
SNC : Système nerveux central
SRM : Spectroscopie par résonance magnétique STI : Set test d’Issacs
TEP : Tomographie par émission de positrons TMT : Trail Making Test
TNF : Tumor necrosis factor
TNm : Trouble neurocognitive mineur TNM : Trouble neurocognitif majeur TrkB : Récepteur à tyrosine kinase B 5-HT : Sérotonine
SOMMAIRE
INTRODUCTION……….1
PREMIERE PARTIE : CADRE THEORIQUE………....4
I. DEPRESSION DU SUJET AGE (DSA)………...4
1. Données épidémiologiques……….4
2. Facteurs de risque et facteurs protecteurs………...4
a. Facteurs prédisposants……….5
b. Facteurs précipitants………....5
c. Facteurs protecteurs……….…6
3. Facteurs biologiques………...6
a. Anomalies de la neurotransmission……….6
b. Atrophie et mort cellulaire………...9
c. Aspect neurotrophique………...11
d. Dysfonctions mitochondriales et stress oxydatif………...…12
e. Anomalies de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS)….13 4. Modifications fonctionnelles cérébrales………...14
a. La Tomographie par Emission de Positrons (TEP)………...15
b. Lest études en imagerie moléculaire………..16
c. La spectroscopie par résonance magnétique (SRM)………..17
d. Les études en IRM fonctionnelle………...18
5. Hypothèses étiopathogéniques de la DSA………20
a. Hypothèse du syndrome dysfonction exécutive-dépression…...…...22
b. Hypothèse vasculaire ……….………...23
c. Hypothèse inflammatoire……..……….…25
d. Hypothèse de l’accumulation de protéines Tau et amyloïdes………27
6. Clinique de la DSA………...28
a. Forme typique………....28
b. Forme atypique………..29
II. TROUBLES COGNITIFS AU COURS DE LA DSA………...31
1. Caractéristiques des troubles cognitifs au cours de la DSA………..31
a. Types de troubles………...31
b. Biais de négativité et de positivité……….33
2. Chronologie d’apparition des troubles cognitifs………...…34
a. Apparition avant les symptômes dépressifs………...34
b. Présence dès le premier EDC……….34
c. Persistance malgré la rémission de l’EDC……….35
3. Conséquences des troubles cognitifs associés à l’EDC………36
4. Évolution des troubles cognitifs au cours de l’EDC……….38
5. Lien entre DSA et syndrome démentiel……… III. LES FLUENCES VERBALES………...….45
1. Définitions des fluences verbales………..45
2. Méthodes d’évaluation………..…46
3. Corrélats neuronaux et fonctionnels……….47
IV. PROBLEMATIQUE ET OBJECTIFS DE LA RECHERCHE………...50
DEUXIEME PARTIE : ETUDES CLINIQUES………..52
I. ARTICLE I. The cognitive profile of late life depression: A comparative study of healthy elderly and mild Alzheimer Disease using base rates of low scores……...52
1. Objectifs………92
2. Matériel et méthode………..…92
3. Analyse des données……….…93
4. Résultats………....93
5. Discussion……….94
II. ARTICLE II. Predictors of Response and Remission to Antidepressants in Geriatric Depression: A Systematic Review………..96
III. ARTICLE III. Could verbal fluency predict the response or remission to antidepressants in geriatric depression ?...120
1. Objectif………...……133
2. Matériel et méthode……….………...133
3. Analyse………...……134
IV. DISCUSSION 1. Profil cognitif au cours de la DSA………..139
2. Intérêts de la détermination du profil cognitif dans la DSA………...137
a. Pronostique………..139
b. Thérapeutique………...139
c. Diagnostique………139
CONCLUSION……….142
INTRODUCTION
La dépression est un trouble mental fréquent dans la population générale qui constitue un véritable problème de santé publique à tous les âges du fait de sa prévalence élevée et de son association à une importante morbi-mortalité. Ce trouble possède une certaine hétérogénéité sur le plan phénotypique en fonction de l’âge mais également des éléments qui sous-tendent son développement comme les facteurs de stress environnementaux ou certaines prédispositions génétiques. Chez le sujet âgé, la prévalence de l’épisode dépressif caractérisé EDC) tel que décrit dans le DSM-5 se situe autour de 1-4% en population générale mais peut atteindre 20% en établissement pour personnes âgées ou à l’hôpital (1,2). Cependant, il existe plusieurs formes cliniques qui n’entrent pas strictement dans ces critères mais qui s’y apparentent, comme la dysthymie qui est parfois méconnue ou non recherchée. Par ailleurs, la dépression chez la personne âgée est trop souvent considérée comme banale ou « normale » donc non reconnue comme pathologique. Ensuite, la dépression est souvent intriquée dans cette population avec des pathologies somatiques qui peuvent masquer et rendre le diagnostic moins évident. Pour ces différentes raisons, la prévalence de la dépression est probablement sous-estimée dans cette tranche d’âge, alors que ce trouble peut s’avérer lourd de conséquences, d’autant plus dans une population déjà fragilisée. En effet, les sujets âgés dépressifs sont plus à risque de décès par suicide que les patients jeunes du fait d’un état physique altéré, de l’isolement ou d’une plus grande détermination dans leur geste suicidaire (3).
Les troubles cognitifs sont fréquemment associés à l’EDC, ils peuvent le précéder mais également persister en phase de rémission. Certains auteurs rapportent également que la présence de certaines dysfonctions cognitives pourrait être associée à de plus faibles chances de rémission de la dépression. Les atteintes cognitives retrouvées au cours de l’EDC touchent principalement la mémoire verbale, l’attention, les fonctions exécutives et la vitesse de traitement de l’information. Ces anomalies étant variables d’un individu à l’autre en fonction de la sévérité de l’épisode, de l’âge de début de la dépression, du nombre d’épisodes, de l’âge du patient ou de son niveau d’éducation. Les conséquences de la présence de troubles cognitifs peuvent être multiples : majoration du risque de passage à l’acte suicidaire (3), majoration des difficultés à s’inscrire dans un processus de psychothérapie, altération de la qualité de vie, fonctionnement déficient pour les actes de la vie quotidienne, réduction de probabilité d’obtenir une rémission complète, risque de rechute (4). Plusieurs hypothèses physiopathologiques expliqueraient la présence de ces troubles cognitifs au cours et au décours de l’EDC. Ces
déficits pourraient être la conséquence d’atrophies cérébrales dans certaines zones comme l’hippocampe, en rapport avec la réduction de production de facteurs neurotrophiques, être en lien avec des phénomènes d’inflammation ou de stress oxydatif au niveau cérébral (5).
La population âgée est une population assez peu étudiée dans le domaine de la psychiatrie, alors même qu’elle est touchée de façon importante par les troubles psychiques en particulier par la dépression. Le diagnostic et la prise en charge de dépression chez les sujets âgés se fait souvent à partir d’une extrapolation de ce qui est fait chez les sujets jeunes, alors qu’il existe des différences entre ces populations. En effet, le vieillissement est associé à des modifications cérébrales morphologiques, à des phénomènes d’inflammation, à des altérations vasculaires qui confèrent à la dépression du sujet âgé une certaine spécificité en termes de présentations cliniques mais également de prise en charge thérapeutique. De plus, le vieillissement entraine de fait des modifications cognitives qui, même si elles ne sont pas pathologiques, font que le profil cognitif des sujets âgés n’est probablement pas le même que celui de sujets plus jeunes.
Notre recherche dans le cadre de la thèse d’Université nous a donc amené à nous intéresser à la cognition des sujets âgés souffrant de dépression unipolaire afin de mieux caractériser leur profil cognitif et de préciser quel(s) intérêt(s) pourrait avoir cette évaluation dans le cadre de la pratique clinique en psychiatrie de la personne âgée.
La première partie de cette thèse sera consacrée à l’analyse de données de littérature concernant la cognition au cours des épisodes dépressifs caractérisés de l’adulte. Nous verrons quelles modifications cognitives sont imputables à la dépression et au vieillissement normal, en donnant des éléments de compréhension sur le plan physiopathologique. Nous nous intéresserons par ailleurs aux conséquences de ces troubles ainsi qu’à leur évolution au cours de la maladie. Nous ferons un point plus précis sur les fluences verbales, car celles-ci seront d’un intérêt particulier dans notre travail.
Dans la seconde partie, nous présenterons nos différents travaux. Notre premier travail, soumis mais non encore accepté pour publication, a consisté à analyser les données issues de la passation d’une batterie de tests neuropsychologiques, où nous avons comparé les profils cognitifs des sujets âgés sains à ceux des patients de la même tranche d’âge qui présentaient un épisode dépressif caractérisé. L’article suivant est une revue systématique de la littérature parue en 2018 à propos des facteurs prédictifs de réponse et de rémission aux antidépresseurs au cours
de la dépression du sujet âgé. Enfin, nous présenterons le protocole de l’étude PREDICTage, qui a été soumis mais non encore accepté, dont l’objectif est d’évaluer les capacités d’un score de fluence verbale à prédire la réponse aux antidépresseurs chez le sujet âgé souffrant de dépression unipolaire.
Nous discuterons finalement de l’impact potentiel de ces données sur la pratique clinique et sur nos recherches futures.
L’ensemble du travail présenté dans cette thèse s’inscrit au sein de l’équipe d’accueil EA 481 Neurosciences de l’Université de Bourgogne Franche-Comté.
PREMIERE PARTIE : CADRE THEORIQUE
I. DEPRESSION DU SUJET AGE (DSA)
1. Données épidémiologiques
La dépression du sujet âgé (DSA) est définie comme un épisode dépressif caractérisé (EDC) qui apparaît chez un adulte de plus de 60 ans. Elle constitue un trouble de l’humeur hétérogène, car elle regroupe les dépressions à début précoce dont le premier épisode survient avant 60 ans avec des récurrences au-delà de cet âge et les dépressions à début tardif dont le premier épisode survient après 60 ans. Les données épidémiologiques suggèrent une prévalence de la DSA autour de 1 à 4% en population générale, avec une plus forte prévalence (10-12%) parmi les patients hospitalisés pour des raisons médicales ou chirurgicales (6). Quand on considère la prévalence des symptômes dépressifs cliniquement significatifs, mais sans atteindre la définition d’un EDC, la prévalence augmente entre 8 et 16% en population générale et au-delà de 30% en hospitalisation (6). Pour différentes raisons, la DSA est souvent sous-diagnostiquée, mal reconnue ou insuffisamment traitée. En effet, elle est parfois considérée à tort comme banale dans cette tranche d’âge, et l’intrication avec des comorbidités somatiques ou des troubles cognitifs peut rendre le diagnostic moins évident. Elle peut par ailleurs revêtir des présentations cliniques multiples, souvent différentes de celles retrouvées chez les adultes plus jeunes.
2. Facteurs de risque et facteurs protecteurs
Comme chez les sujets plus jeunes, la dépression résulte souvent d’une réaction psychologique inadaptée de l’individu face à une situation mal tolérée. Cependant, il existe de nombreux facteurs de risque, qu’ils soient prédisposants ou précipitants, de nature sociale, biologique, sociodémographique ou clinique qui peuvent favoriser l’émergence d’un épisode dépressif.
a. Facteurs prédisposants
Ces facteurs peuvent être d’ordre clinique, social ou sociodémographique (7) : - les antécédents personnels et familiaux de dépression,
- l’âge dans le sens où le vieillissement est une période particulièrement à risque de perte, de deuil, de rupture dans l’environnement (changement de domicile, institutionnalisation), de troubles cognitifs, de conflits interpersonnels, d’isolement, de solitude, de pathologies somatiques chroniques.
- le sexe féminin,
- les pathologies somatiques, en particulier les maladies chroniques générant un handicap et une perte d’autonomie ou des douleurs au long cours,
- les troubles sensoriels comme la diminution de la vue ou de l’audition qui contribuent à un isolement social du sujet,
- les facteurs de risque cardiovasculaires et certaines habitudes de vie comme le tabagisme, la sédentarité, la prise d’alcool excessive,
- certains médicaments comme les bétabloquants, les antihypertenseurs centraux, les corticoïdes, les benzodiazépines, les neuroleptiques…
- un profil de personnalité appartenant au cluster C (évitante, dépendante, obsessionnelle),
- les facteurs psycho-sociaux tels qu’un mauvais tissu social, un statut économique précaire, l’isolement, le manque de relations intimes dans le couple, une exposition à des évènements traumatiques au cours de la vie, le sentiment d’avoir eu une vie globalement peu satisfaisante, les facteurs personnels comme le fait de n’avoir pas été marié, de ne pas avoir eu d’enfant, l’absence de convictions religieuses, le fait d’être l’aidant d’un conjoint ou d’un parent malade, en particulier quand celui-ci présente un syndrome démentiel,
- les facteurs psychologiques avec un fort niveau de névrosisme, des difficultés pour faire face aux situations stressantes, une faible estime de soi, un manque d’efficacité personnelle, un caractère peu extraverti.
b. Facteurs précipitants
Ces facteurs sont principalement constitués par les évènements de vie qui peuvent représentés de véritables facteurs de stress. Les sujets âgés sont particulièrement confrontés à des évènements de vie difficiles car la période de la vieillesse est celle où les pertes sont
nombreuses. En effet, les deuils dans l’entourage sont fréquents et c’est un moment où des conflits interpersonnels en particulier familiaux peuvent émerger. Les pathologies chroniques somatiques génèrent parfois des douleurs invalidantes, une perte d’autonomie, qui conduit parfois à la nécessité pour le sujet vieillissant de devoir changer de domicile voire d’être placé en institution, ce qui peut revêtir un caractère quasi traumatique.
c. Facteurs protecteurs
Le fait d’avoir des stratégies d’adaptation positive, un bon niveau d’efficacité personnelle et de maitrise sur l’environnement constituent des facteurs de protection vis-à-vis de la dépression. C’est également le cas de la résilience, qui est cette capacité à surmonter des évènements ou des moments de vie difficiles, sans pour autant s’effondrer psychologiquement (8). La pratique d’une religion, le fait d’avoir de nombreux confidents, la survenue d’évènements positifs comme la naissance d’un petit enfant seraient considérés comme protecteurs. Enfin, le fait d’avoir une consommation d’alcool modérée et de maintenir une activité physique régulière et adaptée pourraient protéger de la dépression (9).
3. Facteurs biologiques
A côté des facteurs sociaux, démographiques et psychologiques, il existe de nombreux facteurs biologiques qui peuvent être à l’origine de la DSA. Les éléments concourant au développement d’une dépression dans cette tranche d’âge sont complexes car ils ont une double origine : le vieillissement cérébral et la dépression.
a. Anomalies de la neurotransmission
Les anomalies de la neurotransmission peuvent survenir au cours du vieillissement et sont aussi à l’origine de l’hypothèse monoaminergique de la dépression, qui postule qu’il existe des déficits au niveau des neurotransmissions sérotoninergiques, dopaminergiques et noradrénergiques. Au cours du vieillissement normal, la neurotransmission se modifie sous l’effet des modifications de la synthèse et de la fonctionnalité des neurotransmetteurs, ainsi que de la structure des neurones, en partie en lien avec une perte neuronale par mort cellulaire. Les neurones les plus touchés sont ceux de la voie glutamatergique (hippocampe, cortex associatif),
puis ceux de la voie cholinergique (noyau basal, septal médian, bande diagonale de Broca) et enfin ceux de la voie sérotoninergique (raphé dorsal) et dopaminergique (locus coerulus) (10).
L’atteinte de la neurotransmission dopaminergique est celle qui est la plus constante, la plus sévère et la plus précoce (3 à 5% par décennie dès l’âge de 25-30 ans), car il semble exister une vulnérabilité particulière de ce système au cours du vieillissement cérébral. Elle concerne les voies mésotriée, mésocorticale et mésolimbique et entraine une désafférentation du lobe frontal. La synthèse de dopamine est diminuée mais son métabolisme est accru, entrainant la production de radicaux libres toxiques pour le tissu cérébral, ce phénomène étant favorisé par le stress chronique. Le système dopaminergique est impliqué dans les phénomènes de récompense, de motivation mais également dans la motricité. Au cours du vieillissement, il a été observé une diminution des concentrations striatales de dopamine ainsi qu’une diminution du nombre de récepteurs D1 et D2, ce qui peut contribuer à une moindre efficience de ce système
avec l’avancée en âge. D’autant que chez les sujets âgés, l’isolement et la réduction de l’activité tendent à faciliter la sous-stimulation du système dopaminergique au niveau de la voie mésocorticale. L’altération de ces voies contribuent aux troubles de la marche et de l’équilibre, à la labilité émotionnelle et aux troubles affectifs et cognitifs retrouvés chez les personnes âgées.
L’hypothèse sérotoninergique (5-HT) de la dépression supporte le fait que la
dérégulation de 5-HT est au centre de la physiopathologie des troubles dépressifs. Les systèmes 5-HT sont disséminés au sein du cerveau, et la majorité des corps cellulaires des neurones sérotoninergiques si situent dans le noyau du raphé sur la ligne médiane du tronc cérébral (11). Les corps cellulaires projettent les neurones de façon large vers le thalamus, l’hypothalamus, les ganglions de la base, le prosencéphale et le néocortex. Ils forment également un plexus dense au niveau des ventricules latéraux et du troisième ventricule. L’organisation des projections neuronales 5-HT ascendantes, la nature de leurs interactions avec les éléments post-synaptiques et la large distribution des terminaisons neuronales dans les aires corticales et limbiques indiquent que ces projections sont très probablement impliquées dans la régulation des comportements. Le second système 5-HT comprend les neurones situés dans le pont et le raphé médullaire avec des projections principalement dirigées vers le tronc cérébral, le cervelet et la moelle épinière. Ce système semble impliqué dans la modulation des messages sensoriels et le contrôle moteur (12). Les récepteurs 5-HT ont été initialement classés en plusieurs sous-groupes, de 5-HT1 à 5-HT7, sur la base de leurs caractéristiques biologiques (13), mais leur
nombre ne cesse d’augmenter au fur et à mesure des avancées de la recherche. Les récepteurs
5-HT1B/D sont largement retrouvés en présynaptique, le récepteur 5-HT1A existe à la fois en pré
et synaptique et les autres types de récepteurs ont une expression prédominante en post-synaptique, avec une distribution variable en fonction de la zone cérébrale et de l’état de fonctionnement cérébral. Une autre protéine d’importance dans la neurotransmission sérotoninergique est le transporteur de 5-HT, qui est localisée sur la membrane terminale des neurones 5-HT et est responsable de la recapture de 5-HT relarguée au niveau de la terminaison neuronale. Les récepteurs 5-HT2A et le site de recapture de 5-HT sont les sites d’action
préférentiels des traitements antidépresseurs. Les preuves issues des études sur les animaux et les humains suggèrent que la 5-HT est liées à plusieurs fonctions telles que l’humeur, les comportements agressifs, l’alimentation et le sommeil (14). La dérégulation de ces systèmes est considérée comme impliquée dans la dépression, l’impulsivité et les comportements suicidaires (15). De plus, la modulation de l’activité des neurones cholinergiques par la 5-HT semble jouer un rôle dans les processus cognitifs évolués comme la mémoire et l’apprentissage (16).
Les données concernant les modifications du système sérotoninergique au cours du vieillissement restent limitées et parfois contradictoires mais il semble que le nombre de récepteurs tende à diminuer avec l’âge (12). La diminution des concentrations en sérotonine serait cependant compatible avec certains symptômes retrouvés au cours du vieillissement comme un émoussement affectif ou des troubles du sommeil. Certaines études ont mis en évidence une diminution de 50% de la liaison de 5-HT aux récepteurs imipraminiques dans le cortex cingulaire, mais n’ont pas retrouvé d’effet similaire au niveau du cortex frontal, de l’hippocampe, de l’amygdale et des ganglions de la base (17). Il semblerait par ailleurs qu’il existe, sous l’effet du vieillissement, une réduction significative du nombre de sites de liaison à 5-HT1D et 5-HT2, avec une diminution significative de l’affinité de liaison concernant 5-HT2
(18). Ces modifications de la neurotransmission sérotoninergique en lien avec l’avancée en âge pourraient donc prédisposer les sujets âgés à souffrir de dépression.
Bien qu’il y ait de nombreux arguments en faveur du fait que la dérégulation des systèmes sérotoninergiques soit un élément prédominant dans la neurobiologie de la dépression, certaines zones d’ombre persistent en particulier pour déterminer si les anomalies se situent principalement en présynaptique, en post-synaptique ou sur les deux localisations. Par ailleurs, la façon dont les systèmes 5-HT sont impactés par l’âge et par certains éléments liés à l’âge comme les maladies cérébro-vasculaires reste à ce jour un domaine de controverses.
L’atteinte cholinergique est quant à elle plus faible, et peut être due à un déficit en
facteurs neurotrophiques comme le nerve growth factor (NGF), impliqué dans la protection des neurones cholinergiques au niveau de prosencéphale (19). La diminution du nombre de neurones, du nombre d’afférences cholinergiques et du nombre du récepteurs en lien avec la diminution de la neurogénèse et la perte synaptique expliquent également cette atteinte. L’innervation cholinergique du cortex et de l’hippocampe permet la modulation sensorielle (attention, signal, synchronisation des informations, suppression des stimuli non pertinents). Cette modification peut favoriser les troubles de mémoire sans aboutir à un niveau pathologique, comme ce qui peut être observé dans la maladie d’Alzheimer.
Au niveau des autres systèmes, on observe une diminution de la concentration cérébrale de noradrénaline au cours de la dépression et du vieillissement.
b. Atrophie et mort cellulaire
La réduction de la taille et de la densité cellulaire sont des anomalies retrouvées dans de nombreuses études sur la dépression, et peuvent contribuer aux défauts de neurotransmission énoncés précédemment. Ces études rapportent une faible densité neuronale dans l’hippocampe, le cortex orbitofrontal (COF) et le cortex préfrontal (CPF) sur des cerveaux étudiés en post-mortem. Cette diminution cellulaire touche particulièrement les cellules neuronales pyramidales du COF, du cortex cingulaire antérieur (CCA) et du CPF dorsolatéral (CPFDL), sachant que ces cellules jouent un rôle crucial dans les processus cognitifs (20). De plus, une étude réalisée en post-mortem a récemment rapporté qu’il existait une augmentation des marqueurs d’apoptose dans le COF de patients ayant souffert de dépression (21). Des anomalies du tissu de soutien des neurones ont également été observées, touchant les cellules gliales à savoir les astrocytes et les oligodendrocytes. Les cellules gliales sont essentielles au bon fonctionnement et à la survie des neurones car elles régulent la composition de l’environnement extraneuronal en leur apportant des nutriments, en régulant les concentrations d’acide gamma-aminobutyrique (GABA) et de glutamate et en les approvisionnant en molécules qui permettent de neutraliser différents stresseurs présents dans leur environnement. La réduction du tissu glial est fortement impliquée dans le processus de dépression, dans le sens où ce phénomène peut contribuer à réduire le nombre de neurones et augmenter la vulnérabilité à certains facteurs de stress environnementaux (22). Par ailleurs, la réduction du nombre d’astrocytes peut contribuer à diminuer les capacités du tissu cérébral à réguler les signaux glutamatergiques excitateurs ainsi que les signaux GABAergiques inhibiteurs. L’augmentation des signaux glutamatergiques
et la diminution des signaux GABAergiques peuvent entrainer une toxicité cellulaire sur le long terme et contribuer à la dégénérescence neuronale (22). Les oligodendrocytes forment les gaines de myéline qui permettent la conduction de l’influx nerveux, et sont aussi présents en quantité réduite au niveau du CPF et de l’amygdale des patients souffrant de dépression. Par ailleurs, l’expression des gènes codant pour le fonctionnement des oligodendrocytes est diminuée dans ces mêmes structures. Cette démyélinisation entraine des lésions de la substance blanche préfrontale visibles en imagerie morphologique ou en tenseur de diffusion (20). La perte de densité cellulaire explique la perte de volume de certaines structures cérébrales retrouvée chez des patients souffrant de dépression dans les études en imagerie morphologique. En effet, ce phénomène touche particulièrement certaines structures impliquées dans le contrôle émotionnel, la cognition ou l’humeur comme le CPF, l’hippocampe, le CCA et l’amygdale (20). Au cours du vieillissement, les études anatomiques retrouvent fréquemment la présence d’une atrophie cérébrale, en particulier au niveau frontal, de façon plus importante que celle retrouvée au niveau pariétal, occipital ou temporal (23). Par ailleurs, la diminution en volume de la substance blanche apparaît supérieure à celle de la substance grise, ces processus étant à mettre en relation avec la perte neuronale, la diminution de l’arborisation dendritique ou la démyélinisation des fibres nerveuses (10). Les phénomènes expliquant la vulnérabilité particulière de certaines régions par rapport à d’autres restent en partie méconnus, mais il est possible que cela soit en lien avec la diminution de la neurotransmission dans certains systèmes. Par exemple, l’atteinte du système dopaminergique expliquerait l’atteinte préférentielle du cortex frontal, du fait d’un déconnexion de la boucle frontostriatale avec l’avancée en âge. De même, le déficit du système cholinergique, projetant sur une grande partie du système limbique serait responsable en partie de l’atteinte des structures lobaires temporales médiales dont l’hippocampe. Les principales régions touchées par les maladies liées à l’âge sont les noyaux de la base (exemple de la maladie de Parkinson), l’hippocampe (maladie d’Alzheimer), l’amygdale, les noyaux du raphé et le locus coerulus. Concernant le volume cérébral total, une étude menée sur 116 sujets sains âgés de 19 mois à 80 ans retrouve que le volume cérébral total diminue progressivement dans le groupe des 16-80 ans avec une chute d’environ 26% pour la population des 71-80 ans (24). Pour ce qui est des volumes de la SB et de la SG, l’étude révèle une perte de SG de 5% par décennie à l’âge adulte. Le volume de SB diminue plus tardivement, à partir de 40 ans, avec une diminution de 13% dans le groupe âgé de 70 à 80 ans. Les études en imagerie de diffusion avec tractographie permettent de préciser ces données en mesurant la fraction d’anisotropie, en lien avec la densité des fibres de substance blanche, support de communication entre les différentes régions cérébrales. Une étude montre une réduction
significative du volume de SB dans les lobes frontaux, le genou du corps calleux et le bras postérieur de la capsule interne (25).
c. Aspect neurotrophique
Une autre hypothèse pouvant expliquer la perte neuronale serait que de faibles niveaux de Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), un facteur neurotrophique impliqué dans la plasticité cérébrale, puissent sous-tendre la mort neuronale et être en partie responsable des symptômes cognitifs associés à la dépression (26). Le gène du BDNF code pour une neurotrophine fortement exprimée dans le système nerveux central (SNC), qui médie plusieurs processus de neuroplasticité, en particulier au niveau hippocampique, avec une influence notable sur la cognition et le comportement. Le BDNF est produit dans le SNC et relargué dans la lumière extra-cellulaire où il peut interagir avec ses récepteurs pour exercer ses effets : TrkB (récepteur à tyrosine kinase B) et p75NTR. Les concentrations plasmatiques du BDNF, dont les niveaux sont corrélés au niveau d’expression du BDNF dans le cerveau ont été retrouvées plus faibles chez les patients souffrant de dépression que chez les sujets sains. Par ailleurs, certains polymorphismes du gène du BDNF augmenteraient le risque d’EDC en modifiant la régulation de la concentration de BDNF. Une étude de Ferrer et al. s’est intéressée aux effets cognitifs de la méthylation du gène du BDNF au cours de la dépression (27). Les auteurs ont mis en évidence que certains polymorphismes de régions non codantes du gène étaient associés à de plus faibles performances en mémoire visuelle et à une plus faible vitesse de traitement de l’information, chez les patients comme chez les sujets sains. D’autres polymorphismes étaient quant à eux plus neuroprotecteurs car associés à de bonnes performances cognitives. Cependant, des facteurs comme le statut dépressif, le sexe féminin ou l’existence de traumatismes dans l’enfance intervenaient comme modérateurs de ces associations. Par ailleurs, certaines études ont mis en évidence des défauts d’expression de gènes codant pour des protéines impliquées dans la régulation de l’expression du BDNF ou pour son récepteur TrkB sur des cerveaux de patients dépressifs en post-mortem (28). D’autres études ont démontré qu’un certain polymorphisme du gène du BDNF était associé à une modification de son niveau d’expression et responsable d’une altération de l’activation de zones cérébrales impliquées dans le traitement d’informations émotionnelles (29).
En ce qui concerne les effets du vieillissement sur le BDNF, les études à l’aide de modèles animaux rapportent une augmentation des niveaux cérébraux de BDNF quand les animaux âgés sont soumis à des protocoles où leur environnement est enrichi ou quand ils sont
soumis à la pratique de l’activité physique (30). Une étude a souhaité évaluer les effets de l’âge et du polymorphisme val66 met du gène du BDNF sur les performances mnésiques (mémorisation d’items, mémoire associative, mémoire prospective, plaintes mnésiques subjectives), sur un échantillon de 116 adultes sains âgés de 20 à 93 ans (31). Les sujets plus âgés avaient des performances plus faibles quel que soit le domaine mnésique étudié, sauf pour la mémorisation d’items. Pour la mémorisation d’items et la mémoire prospective, il y avait une interaction entre l’âge et le polymorphisme, indiquant que l’effet de l’âge était amplifié par le fait d’avoir le polymorphisme met du BDNF par rapport à ceux qui étaient homozygotes pour val. Cependant, les études restent contradictoires sur le fait d’affirmer avec certitude le rôle joué par le polymorphisme du BDNF sur la diminution des capacités mnésiques liées à l’âge, ainsi que sur l’atrophie hippocampique. Il semble possible que le polymorphisme du BDNF joue plutôt un rôle dans la modulation des interactions gènes-environnement, qui concourront aux troubles mnésiques et à l’atrophie, plutôt qu’un rôle direct (32).
d. Dysfonction mitochondriale et stress oxydatif
La théorie mitochondriale du vieillissement a été introduite initialement par Harman en 1972 dans le contexte de sa théorie radicalaire du vieillissement, en rapport avec la toxicité des radicaux libres (33). De nombreuses données suggèrent que la dégénérescence et le dysfonctionnement de la mitochondrie contribuent aux processus du vieillissement cérébral (34). En effet, le transport axonal nécessite de l’énergie, fournie sous forme d’ATP par la mitochondrie. Deux sites majeurs peuvent être affectés au niveau de la mitochondrie : les enzymes de la chaine respiratoire qui sont responsables de la production d’ATP et d’ADN mitochondrial, qui lui-même est soumis à des attaques de radicaux libres oxygénés (RLO) dont la mitochondrie est un élément majeur de production. Au cours du vieillissement, les processus de défense contre ces radicaux libres sont dépassés, ce qui augmente localement le taux de RLO à l’origine de lésions oxydatives de l’ADN mitochodrial.
Concernant la dépression, plusieurs études réalisées en post-mortem montrent qu’il existe des dysfonctions mitochondriales au cours de l’EDC au niveau du CPF, ce qui révèle des altérations dans les protéines qui participent aux voies de phosphorylation oxydative. Pour rappel, la phosphorylation oxydative mitochondriale est le processus permettant la phosphorylation de l’ADP en ATP grâce à l’énergie libérée par l’oxydation de donneurs d’électrons par la chaine respiratoire. Cette réaction de phosphorylation oxydative est vitale pour l’organisme car elle permet la production d’énergie pour le fonctionnement cellulaire.
Cependant, elle génère des dérivés réactifs de l’oxygène tels que l’anion superoxyde ou le peroxyde d’hydrogène, lesquels produisent à leur tour des radicaux libres nocifs (35). Le stress oxydatif peut entrainer la destruction de l’intégrité neuronale, induite par les dommages directs à l’ADN ou par peroxydation des lipides de la membrane cellulaire. Ce mécanisme sous-tendrait ainsi la mort des neurones et des cellules gliales observé au cours de la dépression (36).
e. Anomalies de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) L’activité de l’axe HHS est régit pas la sécrétion le CRF (adrenocorticotrophic hormone-releasing factor) et la vasopressine par l’hypothalamus, qui à son tour active la sécrétion d’ACTH (adrenocorticotrophic hormone) par l’hypophyse, qui au final stimule la sécrétion de glucocorticoïdes (GC) dont le cortisol, par le cortex surrénalien. Les GC interagissent avec leur récepteur cible présent dans différents tissus de l’organisme, dont certains sont présents sur l’axe HPA, où ils sont responsables d’un rétrocontrôle négatif qui est exercé par l’hypothalamus, via la sécrétion d’ACTH hypophysaire. L’axe HHS régule des fonctions périphériques comme le métabolisme et l’immunité mais a aussi des effets sur le cerveau. Par exemple, les GC régulent la survie neuronale, la neurogénèse, la taille de certaines structures anatomiques comme l’hippocampe, l’acquisition de nouveaux souvenirs et l’évaluation émotionnelle des évènements extérieurs (37). Son rôle se situe donc à l’interface entre l’environnement, en particulier dans les situations de stress et le fonctionnement cérébral. En effet, dans les situations de stress chronique, comme cela peut être le cas au cours des EDC, il a été observé des niveaux élevés de cortisol dans le plasma ou les urines, ainsi qu’une hypertrophie de l’hypophyse et des glandes surrénales (38). Dans ces conditions, l’axe HHS devient hypersensible, ce qui entraine une hypersécrétion du CRF par le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, qui altère à son tour le rétrocontrôle qu’exerce le cortisol circulant sur l’axe HHS. L’hypersensibilité de l’axe HHS est associée à des taux de cortisol élevés de façon durable, même si le niveau de stress est faible. En population générale, les anomalies de la régulation de l’axe HHS et/ou des situations de stress chronique ont été corrélées à un sur-risque de développer des troubles de l’humeur, de l’anxiété, des pathologies cardiovasculaires et de l’hypertension ou une polyarthrite rhumatoïde. En effet, l’hypercortisolémie induite est toxique pour les cellules cérébrales, et peut contribuer à l’apparition de symptômes thymiques en lien avec l’atteinte du CPF, de l’hippocampe ou de l’amygdale, à l’origine de symptômes thymiques et cognitifs.
Pour comprendre les effets du vieillissement sur l’axe HHS, il est tout d’abord nécessaire de connaître le cycle normal de sécrétion nycthémérale de cortisol. Les concentrations de cortisol s’élèvent normalement tôt le matin (augmentation de 50 à 150% de la concentration pendant 30 à 45 minutes après le lever) puis décroissent au fil de la journée, pour atteindre leur nadir autour de minuit (39). Les données de la littérature concernant les modifications du cycle du cortisol avec l’avancée en âge sont discordantes entre les études, certains auteurs affirment que les concentrations diminuent avec l’âge, d’autres qu’elles augmentent ou encore qu’elles ne se modifient pas (40). Cependant, une donnée plus robuste semble être le fait que les variations du cycle sur la journée ne se modifient pas avec l’âge. Ces données contradictoires peuvent s’expliquer par les différences de paramètres mesurés au cours des études mais également par les caractéristiques de la population étudiée. En effet, le vieillissement est souvent associé à une plus forte association à des pathologies somatiques chroniques, elles-mêmes génératrices de stress et perturbatrices de la régulation de l’axe HHS, et ce facteur n’est pas toujours pris en compte dans les études. De plus, il est nécessaire de prendre en considération le niveau de stress chronique de chaque individu pour les comparer de façon correcte sans facteur de confusion, ce qui n’est pas facilement mesurable.
En somme, les perturbations de l’axe HHS au cours de la DSA sont multifactorielles. Elles peuvent être expliquées par l’existence d’un stress chronique, par l’avancée en âge même si ces données doivent être confirmées mais aussi par la présence de pathologies chroniques ou un mauvais état de santé général (sédentarité, tabagisme, alimentation déséquilibrée) qui induisent un stress pour l’organisme.
4. Modifications fonctionnelles
Comme nous l’avons dit, la DSA est un trouble qui présente une grande hétérogénéité interindividuelle et qui est déterminé par de nombreux facteurs biologiques et environnementaux. Parmi ces facteurs, certaines anomalies cérébrales spécifiques confèrent une vulnérabilité vis-à-vis du développement de ce trouble et modifient le cours de l’évolution de la symptomatologie. Différentes structures cérébrales sont impliquées dans les processus physiopathologiques de la dépression telles que le CPF, le CCA ou les noyaux gris centraux qui participent à la régulation des émotions et au contrôle cognitif. Les techniques d’imagerie fonctionnelles ont rendu possible l’identification des altérations du fonctionnement cérébral,
qui peuvent permettre de distinguer les différents sous-types de dépression, en termes de réponse aux antidépresseurs ou de profil cognitif (41).
a. La tomographie par émission de positrons (TEP)
La TEP permet d’étudier le métabolisme du glucose au niveau cérébral mais la majorité des études à ce jour portent principalement sur des sujets dépressifs d’âge moyen. Chez ces patients, le modèle principal est celui d’une augmentation du métabolisme dans les structures dorsales associée à une diminution du métabolisme dans les structures ventrales (42). Les régions hypoactives au repos (gyrus cingulaire prégénual dorsal, CPFDL, gyrus insulaire et temporal supérieur) montrent un défaut d’activation au cours de l’épisode dépressif avec une augmentation de cette activité sous traitement antidépresseur. Le deuxième réseau identifié est le réseau cortico-limbique incluant le cortex frontal inférieur et médial et les ganglions de la base, ces structures étant hyperactives au repos et au cours de l’épisode dépressif, et montrant une réduction de leur activité sous traitement antidépresseur. Pour ce qui concerne la personne âgée, les données sont limitées. Seuls quelques auteurs ont retrouvé une diminution du débit sanguin cérébral et du métabolisme du glucose dans les régions préfrontales et dans le CCA à l’état de repos au cours de la DSA (43). D’autres auteurs se sont intéressés à l’effet du traitement antidépresseurs au cours de la DSA (44). et ont comparé les mesures de débit sanguin cérébral par région chez des sujets sains et des sujets dépressifs avant et après traitement par sertraline ou nortriptyline. Ils ont noté que les patients souffrant de dépression présentaient un débit sanguin réduit dans les régions corticales frontales comparativement aux sujets sains. Après traitement, les répondeurs et les non-répondeurs montraient des patterns d’activation différents avec la persistance d’une hypoperfusion frontale chez les non-répondeurs. A noter que des données similaires avaient été retrouvées chez des patients traités par électroconvulsivothérapie. Plus récemment, Diaconescu et al. ont identifié deux réseaux cérébraux dont l’activité était corrélée à la modification des symptômes dépressifs, anxieux et cognitifs au sein d’une population de sujets âgés traités pendant huit semaines par citalopram (45). Un circuit subcortico-limbico-frontal était associé à l’amélioration des symptômes dépressifs et anxieux et un circuit médial temporo-pariéto-frontal était associé à l’amélioration des symptômes cognitifs, en particulier dans le domaine de la mémoire/apprentissage verbal et la fluence verbale. Les régions appartenant au premier circuit impliqueraient des interactions entre les systèmes dopaminergiques et glutamatergiques, et les régions appartenant au second circuit se superposent à celles impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Cela pourrait donc
refléter la présence chez certains sujets âgés souffrant de dépression, d’une vulnérabilité neuronale plus marquée à développer une pathologie neurodégénérative.
b. Les études en imagerie moléculaire
Ces études permettent d’étudier la neurotransmission entre autres des voies sérotoninergiques et dopaminergiques, mais également de s’intéresser à la présence et à la localisation des plaques béta-amyloïdes, classiquement retrouvées au cours de la maladie d’Alzheimer. Concernant le système sérotoninergique, les données portent sur l’étude de la synthèse de sérotonine, la liaison au transporteur de la sérotonine (SERT) et la liaison des différents sous-types de neurotransmetteurs sérotoninergiques (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT1b,
5-HT4, 5HT-6). La réduction de la synthèse de sérotonine a été observée dans toutes les études
avec une réduction de la quantité de radiotraceur de son précurseur dans le CCA et le cortex temporal médial gauche chez les patients non traités (46). Les résultats concernant la liaison au SERT sont discordants avec certaines études montrant une diminution, d’autres une augmentation de la liaison avec ou sans antidépresseur, probablement en lien avec des différences entre les radiotraceurs utilisés et les caractéristiques des populations étudiées. Par contre, les régions où il existe des modifications de la liaison au SERT sont strictement identiques et reproductibles dans les études, elles portent sur le gyrus cingulaire, le cortex frontal, l’insula, le thalamus et le striatum. Chez les sujets âgés, des études préliminaires suggèrent une diminution du SERT chez les patients comparés aux sujets contrôles dans le CCA, le gyrus temporal médial, le gyrus parahippocampique, l’amygdale, le noyau caudé et le thalamus. Deux études ont rapporté par ailleurs que la liaison forte au SERT avant traitement prédisait la réponse à la fluoxétine, ainsi que la rémission à un an (47,48). La liaison de 5-HT2A
à son récepteur n’était soit non modifiée, soit diminuée dans le COF soit augmentée que ce soit dans les études chez les sujets âgés ou d’âge moyen (49,50). La modification de la liaison sous traitement était variable selon les études, ce qui pouvait s’expliquer par des différences entre les molécules (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou tricycliques) ou les traceurs utilisés.
Le rôle du système dopaminergique dans la dépression a été souligné par de nombreuses études avec la mise en évidence d’une amélioration des symptômes dépressifs sous agonistes dopaminergiques ou l’induction d’une rechute dépressive dans le cas d’une déplétion en dopamine induite pharmacologiquement (51). Les données de neuroimagerie moléculaire actuelles suggèrent l’existence d’un déficit présynaptique en dopamine, comme aucune
altération des récepteurs post-synaptiques n’a été observée, à l’exception des patients avec un ralentissement psychomoteur, ce qui permet une fois encore de pouvoir distinguer plusieurs sous-types de patients, tant sur le plan clinique que neurobiologique. Dans le cadre de la dépression du SA, plusieurs données suggèrent un rôle crucial du système dopaminergique, car le vieillissement entrainerait une diminution du nombre de transporteurs et de récepteurs à la dopamine (52). De plus, certains auteurs ont montré l’intérêt de l’association de psychostimulants comme le méthylphénidate aux antidépresseurs, pour améliorer la réponse chez les sujets âgés (53).
L’imagerie amyloïde a été initialement développée pour permettre de détecter les différences de concentration des protéines béta-amyloïdes entre les sujets sains, ceux atteints de la maladie neurodégénérative comme la maladie d’Alzheimer et les patients présentant un trouble neurocognitif mineur (TNm) (54). Plusieurs études suggèrent que les concentrations en radiotraceurs spécifiques des béta-amyloïdes seraient corrélées aux altérations cognitives et pourraient prédire leur déclin ultérieur. Des concentrations élevées en zone corticale étaient associées à des altérations du fonctionnement cognitif chez des sujets sains mais également chez des sujets avec un TNm. Plusieurs auteurs ont suggéré l’hypothèse que le fait d’avoir une histoire de trouble dépressif pouvait favoriser la transition d’un TNm vers une maladie d’Alzheimer (55). Par ailleurs, les dépôts de béta-amyloïdes pourraient constituer des marqueurs de risque de progression d’un TNm vers un trouble neurocognitif majeur (TNM) et sous-tendre la persistance des troubles cognitifs malgré la disparition des symptômes thymiques liés à l’EDC.
Des recherches sont actuellement en cours pour étudier d’autres systèmes de neurotransmission à l’aide de l’imagerie moléculaire, comme le système noradrénergique, cholinergique ou glutamatergique, sans résultat significatif pour l’instant.
c. La spectroscopie en résonance magnétique (SRM)
La SRM est une autre technique d’imagerie fonctionnelle non invasive qui permet de mesurer les concentrations moléculaires au niveau cérébral. Cette technique repose sur le fait que les molécules ont un spectre de résonance magnétique spécifique qui peut être détecté et quantifié en mesurant l’aire sous la courbe du signal émis. Ces mesures complètent les données retrouvées en TEP et permettent de mesurer les concentrations de certains acides aminés comme le GABA ou le glutamate, ou encore les lipides membranaires cérébraux, plus difficiles à tracer en TEP. Kumar et al. ont utilisé la SRM pour examiner les anomalies biochimiques dans les
hyperintensités de la substance blanche en frontal gauche et dans la substance grise du CCA chez des patients âgés souffrant de dépression (56). Ils ont comparé les données à un groupe de sujets sains appariés sur l’âge et le genre. Ils ont observé que les ratios myo-inositol/creatine et choline/creatine étaient significativement plus élevés dans la substance blanche frontale des patients par rapport aux sujets sains. De plus, dans une étude ultérieure, ils ont observé des corrélations entre la modification de ces ratio et les performances dans les domaines cognitifs de l’apprentissage verbal et la vitesse exécutive chez des sujets âgés dépressifs comparés à des sujets âgés sains (57). Les auteurs ont alors interprété ce lien entre métabolites et cognition comme une preuve que le déclin cognitif dans la dépression gériatrique puisse être associé à des modifications biochimiques dans les circuits cérébraux fronto-limbiques.
d. Les études en IRM fonctionnelle
Ces études apportent également des données sur la compréhension de la DSA. La technique la plus utilisée est celle qui dépend du niveau d’oxygénation du sang (technique BOLD pour blood oxygen level dependent) qui permet une mesure non invasive et indirecte de l’activité cérébrale. C’est une technique idéale pour mesurer par exemple les modifications de l’activité cérébrale au cours d’une tâche cognitive, en particulier dans le réseau de contrôle cognitif et le réseau affectif, tous deux impliqués au cours de la DSA. L’IRM fonctionnelle au cours de la DSA révèle un pattern d’activation anormale dans les régions fronto-limbiques, avec une hypoactivation des régions corticales dorsales incluant le CPFDL et le CCA dorsal. Une étude a ainsi comparé l’activation cérébrale au cours d’une tâche cognitive verbale chez des sujets âgés souffrant de dépression et des sujets sains. Pendant la tâche cognitive, une hypoactivation du CCA dorsal et de l’hippocampe a été détectée, ce qui peut laisser suggérer que les dysfonctions hippocampiques soient reliées aux troubles de mémoire retrouvés au cours de la DSA (58). Ces données ont été ensuite répliquées au cours d’une tâche de fluence verbale, dans une étude où les auteurs ont également mis en évidence des différences d’activation entre les patients ayant eu un seul épisode dépressif ou des épisodes récurrents (59). Les patients ayant connu plusieurs épisodes dépressifs avaient une activation du CCA significativement inférieure à celle retrouvée chez les patients n’ayant eu qu’un seul épisode. De plus, ces derniers avaient un pattern d’activation similaire aux sujets sains.
En termes de connectivité neuronale, la DSA est associée à des altérations fonctionnelles dans certains réseaux neuronaux d’intérêt : le réseau en mode par défaut (DMN ou Default
