Utilisation de la méthadone pour la douleur du cancer

La recommandation de l’Afssaps de 2010 présentait une unique revue de la littérature de 2007 au sujet de la méthadone (92).

Depuis, une revue Cochrane s’est intéressée aux revues de la littérature Cochrane sur les opioïdes pour la douleur du cancer et propose une évaluation de la qualité des données selon la méthode GRADE très basse (very low) pour l’utilisation de la méthadone (idem pour oxycodone et buprénorphine) (93).

Plus spécifiquement, huit revues ont été identifiées depuis 2010 dont une actualisation en 2017 de la revue Cochrane de 2007 comme abordant complètement ou en partie la méthadone dans la douleur liée au cancer.

 Revue Cochrane sur l’utilisation de la méthadone 2017

Dans la revue Cochrane sur la méthadone en 2017 (94), six études sont présentées avec 388 participants au total. Douze pour cent des patients ont eu des EI sévères, un décès inexpliqué est rapporté. Les conclusions de cette revue sont :

• des preuves limitées de l’efficacité de la méthadone ;

• une non-utilisation en première ligne opioïde, car des EI importants sont observés et la titration délicate.

 Shunkina 2016

Une revue de pharmacie propose la méthadone comme alternative pour la morphine. Cinq études contrôlées avec la morphine sont identifiées, la plus récente en 2004 (95).

Cette revue conclue à l’efficacité de la méthadone comparée à la morphine avec un meilleur rapport coût-efficacité.

 Mc Lean, 2015, sur les protocoles de conversion à la méthadone

Mc Lean, dans sa revue de la littérature publiée en 2015, aborde la question de la méthadone au travers de ses protocoles de conversion. Vingt-cinq études sont retrouvées, 15 rétrospectives et dix prospectives (n = 1229). Les auteurs concluent à une tendance à des effets indésirables excessifs lors de l’utilisation du protocole SAG en utilisant des ratios progressifs et doses fixes, par rapport à l’utilisation ab libitum et la décroissance progressive. Ils pondèrent ces conclusions devant la qualité faible des études ainsi que l’hétérogénéité des critères de jugement et de méthodologie. La plupart de ces études sont développées dans le chapitre 1.3.4 (96).

 Good, 2014, sur l’utilisation de la méthadone

En 2014, Good produit une revue de la littérature australienne (97). Il conclut à l’interêt de la méthadone dans la prise en charge des douleurs liées au cancer. Il souligne le besoin d’études de méthodologie standardisée pour déterminer le protocole optimum d’instauration de la méthadone.

Cette revue identifie quatre études jugées pertinentes. Deux ne sont pas présentées ici :

• une a déjà été présentée dans les recommandations de 2010 (Mercadante 2008) (98) ;

• une autre étudie la méthadone en épidural (99).

Pour les deux autres études sélectionnées, la première est celle de Cubero, qui propose en 2010 une étude randomisée contre placebo en double aveugle (100). Sur les 50 patients inclus, 42 sont évalués. Les traitements des patients sont switchés de morphine à méthadone en deux groupes : un groupe associé à paracétamol et un groupe associé à un placebo. La méthadone est instaurée sans chevauchement de l’opioïde préalable. Les ratios sont de 1:4 pour EMO < 90 mg, 1:6 pour EMO entre 90 et 300 mg et 1:8 pour EMO > 300 mg. L’objectif de l’étude est multiple, donc criticable :

• évaluer l’intérêt de changement précoce pour la méthadone « avant même de présenter les effets ou échecs de contrôle analgésique » ;

• évaluer si l’ajout d’acétaminophène à la méthadone à l’instauration permet :

 d’améliorer la douleur (avec EN et Échelle des visages),

 de réduire la période de transition.

Ainsi les patients présentent une douleur en moyenne à 4,26/10 diminuée à 3,31 tous groupes confondus (différence statistiquement significative), sans diminution de la durée de transition avec le paracétamol.

La seconde étude sélectionnée a été publiée en 2011 par Moksnes (101).

L’objectif de cette étude prospective multicentrique randomisée sur 38 patients est de déterminer la supériorité d’un protocole de conversion contre un autre.

Le taux de réussite du changement n’étant pas rapporté, nous ne l’avons donc inclus que dans notre tableau récapitulatif sur les comparaisons de protocole d’instauration d’un traitement par méthadone (cf. tableau 10).

 Poulain, 2014, sur l’utilisation de la méthadone

Poulain, en 2014, propose une revue de la littérature en faveur de l’utilisation de la méthadone (87). Il s’agit d’un travail mené pour les standard option recommandation, co-piloté par la SFETD, la SFAP et l’AFSSOS. Il y est inclus l’ensemble des articles disponibles de méthodologie très large. Vingt articles sont présentés pour des changements à la méthadone. Il s’agit de recommandations sur l’utilisation pratique de la méthadone. Certains articles récents ne sont pas dans les recommandations de 2010.

On trouve une étude prospective ouverte monocentrique éudiant le changement de l’oxycodone sur la méthadone. Sur 19 patients, 17 voient leur douleur significativement améliorée. Un ratio fixe

est proposé entre l’oxycodone et la méthadone à 1:3,5. Les auteurs le décrivent compatible avec les hautes doses initiales (102).

Mercadante, en 2009, fait un travail plus général sur les changements d’opioïde (45). Il explore les facteurs pouvant l’influencer. Sur les 118 patients ayant un changement d’opioïde, 60 ont eu un changement vers la méthadone. Quatre vingt-seize patients ont été soulagés par un seul changement, et au total 103 (87 %) ont été soulagés (au moins 33 % de diminution du score de la raison du changement : douleur/EI). Pourtant les données spécifiques pour la méthadone ne sont pas accessibles. Dans les deux principaux groupes accessibles, changement :

• du fentanyl à la méthadone, l’intensité douloureuse passe de 6,2 à 2/10 en 3 jours, et l’intensité des EI de 4,9/10 à 2,3 ;

• de la morphine à la méthadone, l’intensité des EI passe de 6,9 à 3,5, alors que celle de la douleur de 2,7 à 2,5.

Dans cette revue, est exposée l’étude de Moksnes 2011.

 Koyyalagunta, 2012, sur les opioïdes

En 2012, Koyyalagunta explore l’efficacité des différents opioïdes dans le traitement de la douleur liée au cancer réfractaire (103).

Il identifie une seule étude sur la méthadone déjà présentée dans les recommandations de 2010 (98).

La revue conclut à un niveau de preuve fort pour l’utilisation du fentanyl transdermique et faible pour la morphine, l’oxycodone, le tramadol, la codéine et la méthadone, principalement du fait du peu d’études identifiées.

 Mercadante, 2012

Cette revue de la littérature originale s’intéresse à l’effet de l’âge sur les changements d’opioïdes vers la méthadone (104).

Au travers de 22 études de méthodologie très variable (de l’étude randomisée en double aveugle à l’étude rétrospective de quelques cas), seules deux études (une prospective ouverte et une rétrospective, au total 154 patients) s’intéressent à cette problématique (14, 105). Une analyse multivariée y est menée dans les deux, ne retrouvant pas d’élément franc. Ainsi, les auteurs concluent uniquement aux maigres données disponibles sur le sujet, voire à leur absence.

 Cherny/EAPC (2011)

Une revue de la littérature réalisée pour l’EAPC et explorant la méthadone contre le placebo et contre les autres opioïdes n’a pas identifié d’article plus récent que 2008 (106).

La conclusion était que les données sont limitées mais suggèrent que la méthadone peut être un candidat tout aussi efficace pour les opioïdes de première ligne, qu’elle est peut-être moins coûteuse, qu’il peut y avoir une tendance à la sédation et à l’accumulation de la dose à moins d’une surveillance étroite et une sélection de dose prudente et qu’elle ne doit pas être initiée à un ratio morphine : méthadone d’au moins 4:1.

 Étude non retenue

Une étude récente randomisée et contrôlée des Pays-Bas démontrait la non-infériorité de la méthadone comparée au fentanyl sur 82 patients (107). Cette étude n’a pas été retenue, car il s’agit de douleur induite par la radiothérapie.

Tableau 6. Études cliniques identifiées au travers des revues de la littérature depuis 2010.

Auteur, année, référence, pays

Méthode Population Intervention

Contrôle Critères de jugement Résultats Niveau de preuve Commentaires tous groupes confondus (différence

Plusieurs critères de jugements