Traitements actuels

L’arsenal thérapeutique pour lutter contre la leishmaniose est particulièrement limité puisque l’ensemble des molécules disponibles sont représentées ci-dessous (Figure 34). Elles présentent, en outre, des effets secondaires relativement importants et font, pour certaines, face au développement de résistances chez le parasite.

Paromomycine

151

3.7.1 Dérivés pentavalents de l’antimoine

Deux dérivés pentavalents de l’antimoine sont disponibles pour le traitement des différentes formes de leishmanioses. L’antimoniate de méglumine (148) et le stibogluconate de sodium (149) ont tous deux été développés à partir de 1945¹⁶³. Ils possèdent une structure similaire et leur activité et toxicité sont relatives à leur contenu en antimoine sous forme Sb⁵⁺, respectivement 81 et 100 mg/mL¹⁶¹. Les deux formes présentant des dosages différents, cela pose des problèmes de substitution dans le cadre de programmes internationaux de contrôle des leishmanioses¹⁷².

L’administration se fait par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse en infusion lente. Une administration intralésionelle peut également être réalisée pour traiter les cas de leishmaniose cutanée.

Ces traitements peuvent comporter des effets secondaires graves de toxicité cardiaque, hépatique et pancréatique¹⁶¹. Leur administration dans le cadre du traitement de la leishmaniose viscérale requière une hospitalisation prolongée allant de 3 à 4 semaines¹⁶³.

Les dérivés pentavalents agissent comme prodrogues en étant réduits en forme trivalente active. Leur mécanisme d’action n’est pas encore totalement élucidé à l’heure actuelle. Ils pourraient avoir un effet sur plusieurs cibles parasitaires, notamment en inhibant des voies impliquées dans le métabolisme énergétique et la synthèse des macromolécules par inhibition de la glycolyse, de la β-oxydation des acides gras et de la phosphorylation de l’ADP163,173,174. Les dérivés trivalents de l’antimoine interfèrent également avec le potentiel rédox des thiols au sein de la cellule en induisant l’efflux des thiols intracellulaires et en inhibant la trypanothione réductase¹⁷⁵.

3.7.2 Amphotéricine B

L’amphotéricine B (150) est un antibiotique de la famille des polyènes.

Sous sa forme désoxycholate, elle est administrée par voie intraveineuse. Des réactions à l’injection sont assez fréquentes incluant des fièvres, des frissons voire des thrombophlébites. Pour cela, il est préconisé d’administrer une dose de test puis de compléter avec la dose entière après une observation de 4 à 6 h.

Des effets secondaires de néphrotoxicité sont fréquents et peuvent conduire à l’arrêt du traitement chez certains patients. D’autres effets indésirables tels qu’une hypokaliémie ou des risques de myocardite peuvent apparaître.

3.7.3 Paromomycine

La paromomycine (151) est un antibiotique de la famille des aminosides administré généralement par voie intramusculaire. L’effet indésirable le plus fréquent correspond à une douleur au point d’injection. D’autres effets secondaires comme une ototoxicité réversible, une néphrotoxicité ou une hépatoxicité sont plus rares aux doses thérapeutiques employées pour le traitement des leishmanioses¹⁷⁷.

Une formulation topique existe pour le traitement de la leishmaniose cutanée¹⁶¹. Elle présente l’avantage de faciliter l’administration du traitement et de réduire les effets secondaires et les coûts liés au traitement de la LC¹⁷⁸.

La paromomycine (151) provoque la dépolarisation de la membrane mitochondriale du parasite et un dysfonctionnement des ribosomes et de la respiration cellulaire ce qui contribuerait à l’activité antiparasitaire de la molécule¹⁷⁴.

3.7.4 Miltéfosine

Ce dérivé phospholipide est le premier dérivé antileishmanien disponible par voie orale. D’abord développé comme anticancéreux, la miltéfosine (152) est relativement bien tolérée avec comme effets secondaires fréquents des troubles gastro-intestinaux. Des effets indésirables plus sévères de type allergie cutanée, augmentation des marqueurs de toxicité hépatique ou rénale sont parfois observés. Potentiellement tératogène, elle est contre-indiquée aux femmes enceintes et aux femmes en âge de procréer en l’absence de contraception efficace¹⁶¹.

La miltéfosine (152) induit la mort du parasite par un mécanisme de type apoptotique¹⁷⁹ dont les déterminants sont encore mal connus. Elle provoque également une perturbation du métabolisme lipidique¹⁸⁰. Enfin, la cytochrome c oxydase pourrait également être une cible de cette molécule¹⁷⁴. 3.7.5 Pentamidine

L’iséthionate de pentamidine (153) est administré par voie intramusculaire ou préférentiellement en perfusion intraveineuse. Son utilisation en traitement de second choix pour les cas de leishmaniose viscérale réfractaires aux antimoniés est progressivement abandonnée. Des effets secondaires graves de type diabète, hypoglycémie, myocardite et néphrotoxicité limitent notamment son utilisation. La molécule a été abandonnée dans le traitement de la LV en Inde à la suite d’apparition de résistances contribuant à inverser la balance bénéfice-risque de la molécule^161,181.

La pentamidine (153) pénètre les formes amastigotes et promastigotes de Leishmania par un transporteur très affin pour les diamidines. Le mécanisme d’action implique une altération du fonctionnement mitochondrial^161,174.

3.7.6 Dérivés azolés : kétoconazole, fluconazole et itraconazole

Les dérivés azolés (154 – 156) sont utilisés par voie orale et/ou par voie topique dans le traitement des leishmanioses cutanées et muco-cutanées. Ils agissent en inhibant la synthèse de l’ergostérol, constituant important de la membrane parasitaire.

3.7.7 Traitements locaux non médicamenteux

A côté des traitements médicamenteux conventionnels, d’autres approches comme la thermothérapie ou la cryothérapie sont employées dans le soin des leishmanioses.

La thermothérapie consiste à chauffer la zone lésionnelle, généralement à l’aide de radiofréquences, à une température de 50°C pendant 30 secondes. Différents schémas thérapeutiques sont employés, généralement plusieurs sessions sont réalisées avec ou sans adjonction de traitement médicamenteux. Les taux de guérison, même en l’absence de traitement médicamenteux présentent de très bons résultats¹⁵⁹.

La cryothérapie consiste à appliquer de l’azote liquide sur les lésions plusieurs fois par semaine sur plusieurs semaines en association ou non avec un traitement médicamenteux. Cette technique a montré de relativement bons résultats¹⁵⁹.