Le traitement des infections

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davantage tendance à coalescer, c’est pourquoi il a été décidé de travailler avec un mélange éthanol/DMSO.

En 2000, Reverchon (92) a tenté de produire des particules d’amoxicilline par précipitation SAS en utilisant comme solvant le DMSO. Cependant la précipitation a entrainé la formation d’agglomérats, entre autres. Il n’est parvenu à obtenir une précipitation satisfaisante qu’en utilisant le N-méthylpyrrolidone, qui est un solvant très toxique et dangereux.

Des microparticules d’éthylcellulose et d’amoxicilline ont été précipitées par SAS (93) à l’aide de dichlorométhane ou de DMSO. Tous les paramètres de travail ont été maintenus constants sauf la pression et la température. Les particules co-précipitées montrent une cinétique de libération plus lente que celle des particules de PA seul. Les particules formées sont sphériques tandis que celles des matériaux d’origine (éthylcellulose et amoxicilline) sont de forme irrégulière ou parallélépipédique. Leur taille est aussi inférieure à celle des particules d’éthylcellulose d’origine : de 0,35 à 2,66 µm (contre 3,8 – 5,0 µm)

2.2.1.2. L’ampicilline

La méthode utilisée est la méthode SAS (94). Trois solvants ont été utilisés (N-méthylpyrrolidone, DMSO et éthanol) mais c’est avec le N-méthylpyrrolidone que la précipitation est la meilleure : les particules produites ont un diamètre moyen de 0,26 µm avec une distribution de taille étroite. La forme sphérique ainsi que la coalescence des particules peut être contrôlée par les paramètres du procédé.

2.2.1.3. Le sulfaméthoxazole

Le sulfaméthoxazole est une molécule peu soluble dans l’eau et avec une demi-vie de 8 à 12 h dans l’organisme. La micronisation du PA a été réalisée par l’équipe de Chang et al. (95) par les méthodes antisolvant en batch et en continu. La méthode en continu a révélé des résultats plus satisfaisants puisqu’elle permet d’obtenir des particules plus petites que le PA d’origine. La concentration en sulfaméthoxazole, le débit de la solution de PA, la pression et la température ont un effet sur la taille de particule. Dans cette étude, le solvant utilisé est l’acétone. Après avoir déterminé la solubilité du sulfaméthoxazole dans les conditions ambiantes, il est possible de l’extrapoler aux conditions de températures souhaitées. Le groupe de recherche décide de travailler à 35°C avec une solution concentrée à 30 % m/m de

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sa concentration à saturation. Les particules du matériau initial (de 41,7 µm) s’agglomèrent en blocs de taille supérieure à 100 µm. Les particules obtenues par le procédé batch et par le procédé en continu sont respectivement de 41,2 et 5,1 µm. L’étude de la structure cristalline avant et après le traitement par la méthode antisolvant montre que la cristallinité est préservée mais avec différentes intensités : une forme cristalline différente est obtenue avec le procédé batch. En conclusion, les particules les plus petites ont été obtenues en utilisant le procédé continu à 100 bar, 35°C, avec un débit de fluide de 0,25 mL/mn avec une concentration à 30 % m/m de la saturation. Les particules obtenues sous ces conditions sont ensuite testées pour connaître leur dissolution dans les fluides intestinaux. La dissolution est trois fois plus rapide dans le cas du PA micronisé par rapport au matériau d’origine, ce qui est du à la réduction de la taille des particules. Enfin, la co-précipitation du sulfaméthoxazole avec un polymère hydrophile, l’hydroxypropylcellulose permet une dissolution encore meilleure (Figure 41).

Figure 41 : Profil de dissolution du sulfaméthoxazole (A : original ; B : sulfaméthoxazole micronisé par SAS ; C : sulfaméthoxazole co-précipité avec HPC)

Or, les particules obtenues sont pourtant des agglomérats d’hydroxypropylcellulose et de sulfaméthoxazole. La vitesse de dissolution de ces particules serait en fait augmentée de par la nature hydrophile du polymère d’imprégnation.

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2.2.2. Les antifongiques

2.2.2.1. L’itraconazole, l’éconazole et le fluconazole

La solubilité de l’itraconazole, de l’éconazole et du fluconazole dans le CO2 SC est la suivante : fluconazole > éconazole > itraconazole. Les chercheurs (96) observent une complexation partielle de l’itraconazole dans la β-CD tandis qu’elle est complète dans le cas des deux autres PA. Ceci peut être du à la taille moléculaire plus petite de l’éconazole et du fluconazole et donc à une plus grande probabilité d’être inclus dans la CD. Les deux cycles pyrrole du fluconazole augmentent aussi la probabilité d’inclusion et résulte en une plus grande interaction entre le PA et la CD.

L’étude de Hassan et al. (97) de 2007 propose d’inclure l’itraconazole dans une β-CD. En comparant les caractéristiques des particules obtenues par la méthode en FSC utilisée avec celles obtenues par le mélange ou par des méthodes de coprécipitation traditionnelles, de plus grand taux d’inclusion sont obtenus avec les particules obtenues par la méthode en FSC. De plus, l’étude montre que le taux d’inclusion est meilleur en augmentant le temps d’exposition, c’est pourquoi les chercheurs ont choisi de travailler sur une durée de 3h avec un rapport PA/CD de 1:4. Le mélange physique ne permet pas de former des complexes satisfaisants puisque les taux d’inclusion sont nuls, la méthode par coprécipitation quant à elle permet d’obtenir des taux de 3,46 %. En revanche, en procédant avec le CO2 SC avec une température de 130°C sous 450 bar, le taux d’inclusion est de 33,53%. Les études in vivo sur le rat montrent que la biodisponibilité de l’itraconazole complexé avec la β-CD par la méthode en CO2 SC est augmentée en comparaison avec l’itraconazole produit par mélange physique ou par coprécipitation traditionnelle (Figure 42).

Figure 42 : Profil de concentration plasmatique après administration orale d'itraconazole-β-CD (rapport 1:2 ; méthode en FSC à 50°C, 250 bar et pendant 3h) (97)

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Peters et al. montrent que la solubilité de l’itraconazole dans les solutions aqueuses augmente encore quand on utilise la HP-β-CD.

Une autre étude (98) de 2008 montre que les complexes d’itraconazole et de hydroxypropyl-β-CD formés par ASES présentent une meilleure dissolution que l’itraconazole non complexé (90% de l’itraconazole est dissous en 5 à 10 mn). Les études de solubilité montrent une solubilité de 753,6 µg/mL à pH 1,2 lorsque le rapport molaire PA/CD est de 1:3, tandis que l’itraconazole non soumis au procédé en FSC montre une solubilité inférieure à 5 µg/mL en solution acide. Les particules d’itraconazole obtenues par le procédé ASES sont de taille micrométrique, agglomérées et incluses dans la HP-β-CD. La dissolution du complexe est plus forte compareé à celle obtenue par l’itraconazole non complexé et par le mélange physique. Les cristaux d’itraconazole pur sont en forme d’aiguille, de 10-30 µm de long et 5-10 µm de large. Les particules de HP-β-CD sont quant à elles sphériques avec un diamètre entre 50 et 100 µm. En utilisant le procédé ASES, les complexes formés ont un diamètre entre 30 et 50 µm.

2.3.1. Le milnacipran

Le milnacipran est formulé par Formuldisp®, procédé breveté par Pierre Fabre (cf chapitre 2, 3.2.3.4.2), avec deux types d’excipients dérivés de la cellulose : la méthylcellulose et le HPMC, dans le but d’obtenir un effet différé du PA. On obtient une formulation avec un relargage différé, dans le cas d’un traitement avec du CO2 SC à 150 bar et 80°C pendant 2h.

2.3.2. La carbamazépine

La biodisponibilité de la carbamazépine ne dépasse habituellement pas 70 à 85 %. La carbamazépine, avec une solubilité dans l’eau de 12 µg/mL (à 25°C), appartient à la classe II de la classification BCS. Elle peut être cristallisée sous forme de 4 polymorphes et la forme IV, la plus stable est recommandée par l’USP.

En 2001 puis en 2003, Moneghini et al. (99)(100) réduisent la taille des particules de carbamazépine de 284 à 31 µm par le procédé GAS et obtiennent une dissolution dans l’eau augmentée.