DE FORMULATION SUPERCRITIQUE
3. LA THERAPIE PAR VOIE PARENTERALE
Le chapitre 2 nous a permis de comprendre les nombreux avantages que peuvent avoir des systèmes à libération contrôlée (spatiale ou temporelle) en terme de concentration en PA dans l’organisme, qui permettent ainsi de réduire la fréquence d’administration, améliorant l’observance du patient et le coût du traitement.
3.1. Le traitement du déficit en hormone de croissance
L’hormone de croissance humaine (ou somatropine) est peu absorbée par voie orale, c’est pourquoi elle est habituellement administrée par injections. Les patients souffrant de déficit en hormone de croissance sont traités pendant plusieurs années par une injection quotidienne unique de la somatropine, ce qui a un impact considérable sur la vie des patients. Une administration bimensuelle (réduction du nombre d’injections) aurait des avantages significatifs par rapport aux traitements actuels, notamment l’amélioration des résultats thérapeutiques par amélioration de l’observance du patient et par réduction de la survenue d’effets secondaires. Cette libération prolongée du PA peut être envisagée par l’encapsulation de l’hormone dans des polymères tels que le PLGA ou le PLA. Cette idée a été développée puis le médicament a été mis sur le marché en 1999 par Genentech, mais il a été retiré du marché en 2004 à cause de sa non-compétitivité par rapport au traitement quotidien : la formulation de ce produit était très coûteuse et la production d’un batch ne pouvait se faire qu’en deux semaines.
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La technologie CriticalMix® des laboratoires Critical pharmaceuticals (utilisée pour des injectables à libération prolongée) dérive du procédé PGSS et a été exploitée par Jordan et al. (106) en 2010 pour l’encapsulation d’hormone de croissance humaine dans du PLGA/PLA. Le taux d’encapsulation de l’hormone dans le PLGA est compris entre 97,1 et 100 % (en comparaison, le taux d’encapsulation obtenu par le procédé en émulsion est de 50%), sans dégradation du PA ou baisse de l’activité protéique in vitro, ni agrégation des particules obtenues. Pour une des formulations obtenues (ratio PLGA/PLA de 90/10), 90% des particules obtenues sont inférieures à 100 µm avec un diamètre moyen de 61 µm, ce qui convient à une injection sous-cutanée si les particules sont dispersées dans un vecteur adapté. Les essais sur des primates montrent une libération prolongée sur une période de 7 à 14 jours après une injection sous-cutanée unique (sans inflammation sous-cutanée ni réponse inflammatoire chronique), ce qui permet d’envisager des taux plasmatiques maintenus pendant plusieurs jours à plusieurs semaines. Cette formulation est actuellement en phase I d’essai clinique.
La rispéridone est le médicament le plus prescrit de sa catégorie pour le traitement de la schizophrénie et autres troubles psychiatriques et est le seul médicament approuvé par la FDA pour le traitement de la schizophrénie chez les adolescents puisqu’elle produit moins d'effets secondaires que les médicaments antipsychotiques classiques.
La technologie CriticalMix® permet de formuler la rispéridone sous forme d’une injection à action prolongée. Le médicament permettrait de ne réaliser qu’une administration toutes les deux semaines et s’apprête à entrer en phase de développement préclinique.
L’utilisation de polymères biodégradables pour encapsuler et libérer des produits injectables à libération contrôlée comme les protéines recombinantes, les peptides et l’ADN est très développée. L’un des axes de recherche est le développement de vaccins à dose unique et à libération contrôlée. Jusqu’à présent, la plupart des vaccins s’administrent en plusieurs fois et en l’espace de plusieurs mois, dans le but de développer une réponse immunitaire efficace.
3.2. Le traitement des troubles psychiatriques
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Mais l’observance des patients est parfois faible, c’est pourquoi l’idée de développer des vaccins à dose unique est intéressante. Les avantages sont multiples : meilleure observance du patient, coût du traitement plus faible et diminution du nombre d’administrations. Les vaccins actuellement mis sur le marché utilisent généralement des adjuvants tels que des sels d’aluminium pour générer des réponses immunitaires fortes. Cependant, cet adjuvant a une compatibilité limitée avec les antigènes, et est incapable d’induire une réponse des lymphocytes T importante dans les infections virales et parasitaires. Les vaccins à base de microparticules sont intéressants puisqu’ils permettent d’encapsuler une large gamme d’antigènes, induisent une réponse des lymphocytes T et suffisamment stables pour envisager une administration orale, nasale ou parentérale. La taille des particules influe sur le taux de libération des antigènes et l’immunogénicité. Les particules de taille supérieure à 10 µm agissent comme une réserve après l’injection tandis que les particules inférieures à 10 µm peuvent être phagocytées par les macrophages.
Le vaccin tétanos-toxoïde est utilisé dans la prévention du tétanos. Il s’agit d’une suspension stérile de toxoïde (toxine inactivée) et d’un sel d’aluminium (adjuvant renforçant l’immunogénicité) dans une solution de chlorure de sodium, et est administré par voie intramusculaire en trois fois, généralement en même temps que le vaccin contre la diphtérie. Cette étude (107) permet de formuler ce vaccin à l’aide de la technologie NanoMix®, méthode d’encapsulation en FSC. Cette technologie exploite la faculté du CO2 SC à se dissoudre dans des polymères tels que le PLA ou le PLGA, ce qui abaisse la température de transition vitreuse et permet de liquéfier le polymère. Le PA est alors mélangé de manière homogène dans le polymère, avec pour avantage de travailler à des températures ambiantes et sans utiliser de solvants organiques. Le but de l’étude est alors de comparer le temps de la réponse immunitaire obtenue avec cette formulation avec celle obtenue avec les formulations commercialisées contenant de l’aluminium et à injection multiple. Sur les souris, la réponse immunitaire est obtenue en 154 jours dans les deux types de formulations. Le taux d’encapsulation du PA dans le PLA est d’environ 80%, avec un maintien de l’antigénicité et de l’activité biologique.
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