INDUSTRIALISATION ET CONCLUSION
1. LIMITES DE LA TECHNOLOGIE
Le traitement du solide voit actuellement émerger les premières réalisations en Allemagne, en France et aux Etats-Unis. D’importants groupes industriels rachètent de petites structures de recherche parauniversitaires ou privées, ce qui constitue un indicateur pertinent du potentiel de ce secteur, même si une fois de plus les réalisations ne sont pas en adéquation avec l’important travail de recherche qui lui est consacré. D’autres entreprises font appel à la sous-traitance car ne possèdent pas d’unités de production en FSC (1). Les limitations à l’essor des technologies SC sont de plusieurs ordres : financiers, technologiques ou intellectuels.
En premier lieu, le problème des coûts demeure l’obstacle majeur. Selon le type d’application, les pressions mises en œuvre sont de l’ordre de un à quelques centaines de bars, ce qui se traduit inévitablement par un investissement important. Il a été montré que le prix de ces équipements diminue plus rapidement avec leur capacité que celui des équipements conventionnels. Malheureusement, un des créneaux les plus prometteurs, celui des applications pharmaceutiques, est caractérisé par de faibles quantités de production en comparaison à la chimie lourde par exemple. Le coût d’investissement, souvent présenté comme un frein au développement industriel des FSC, semble pourtant de relative faible importance en pharmacie, en raison de la valeur ajoutée des molécules traitées qui peut atteindre plusieurs dizaines de milliers d’euros par gramme. Le problème du changement d’échelle reste posé et rares sont les articles s’intéressant à ce problème. Cependant, l’échelle industrielle peut aussi être synonyme d’installations de petites tailles, dans la mesure où la production annuelle peut représenter des volumes de l’ordre de la tonne, ce qui est le cas par exemple pour certaines protéines thérapeutiques.
Au-delà des études de laboratoire, le développement et la commercialisation de médicaments ainsi formulés requièrent la mise en place d'équipements adaptés, conformes aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). Il faut assurer la sécurité des installations fonctionnant à haute pression (entre 50 et 300 bar) avec des risques d'émission de poudres fines ou d'aérosols de produits actifs. La manipulation de solvants, de fluides combustibles, de poudres organiques nécessitent parfois des installations opérant en atmosphère explosive. La manipulation de poudres submicroniques à haute activité biologique doit être sécurisée puisque leur toxicité n'est pas toujours bien connue. Enfin, il est nécessaire de pouvoir être certain d’assurer la gestion de FSC. Dans le cas des installations SC, on rencontre des
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difficultés particulières dans la mise en place de systèmes de nettoyage en place, de nombreux dispositifs n'étant pas disponibles pour une utilisation à haute pression. Malgré ces contraintes, les performances des procédés SC sont telles que de nombreuses formulations sont actuellement en développement avancé. Elles permettent d'espérer une arrivée sur le marché de médicaments novateurs formulés à l'aide d'un FSC dans les toutes prochaines années.
En résumé, les problèmes réglementaires, notamment de BPF, sont à considérer, mais ce sont des domaines aujourd’hui bien maîtrisés par les sociétés du secteur. Le fonctionnement des installations ne constitue pas une limitation économique et s’avère même plutôt compétitif en face des procédés traditionnels dans la mesure où le FSC le plus couramment employé (CO2) est d’un coût très bas, et peut même, dans la plupart des cas, être recyclé. Les coûts de fonctionnement résident principalement dans la main d’œuvre et les cycles de compression et détente effectués pour isoler les produits formés. Une optimisation de ces étapes s’avère donc être une nécessité pour améliorer la rentabilité du procédé.
2. INDUSTRIALISATION
De façon à transposer de manière convenable les technologies en FSC de la paillasse à l’échelle industrielle, et à rendre les procédés en FSC fiables et rentables, il est nécessaire de maîtriser toutes les étapes et tous les paramètres du procédé (débits, pressions, températures, …). La connaissance de ces caractéristiques doit être effectuée à l’échelle du laboratoire, pendant laquelle on s’efforcera aussi d’optimiser la taille des particules obtenues ainsi que la distribution granulométrique du PA.
On peut alors envisager un premier « scale-up » de façon à se rendre compte des résultats obtenus sur des équipements de capacité supérieure. Des équipements de capacité intermédiaire permettent alors de produire des lots tests qui pourront être étudiés. Le fait de ne pas transposer directement la technologie à l’échelle industrielle est une mesure de sécurité qui permet de limiter des investissements parfois inutiles. Les essais réalisés à l’échelle semi-industrielle permettent d’ajuster certains paramètres de travail, notamment en terme de consommation de CO2, de pressions et de températures mises en œuvre. Il sera aussi possible à ce moment là de dimensionner les équipements de manière plus précise pour les rendre davantage performants. Enfin, suite à cette production test et si les résultats des lots tests sont satisfaisants, la technologie peut être envisagée pour une production industrielle. Comme pour
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toute installation industrielle, il faudra alors réfléchir à l’environnement de l’unité de fabrication, à son ergonomie et à toutes les utilités qui doivent s’y trouver (7).
Le processus de production de médicaments micro- et nanoparticulaires commence par un contrat de recherche pour déterminer les conditions dans lesquelles le PA peut être fabriqué sous forme de micro- ou de nanoparticules. On a vu précédemment qu’actuellement, la plupart des industries pharmaceutiques souhaitant utiliser les procédés SC font appel à des sous-traitants. Le client devra alors fournir le médicament en vrac ainsi que des informations suffisantes pour identifier un solvant approprié. Le sous-traitant utilisera alors ce matériel et les informations relatives au PA fourni pour produire des lots d'essai du médicament en tant que matière micro- ou nanoparticulaire. Le médicament formulé est ensuite retourné au client pour évaluer sa biodisponibilité entre autres, et, dans un processus itératif, une formulation optimale est développée. A ce stade, un deuxième contrat est négocié pour produire des quantités suffisantes du médicament dans les conditions BPF (ou GMP) pour effectuer la phase I et/ou la phase II des essais cliniques. Si ces essais sont concluants, la production est réalisée à grande échelle de façon à produire des quantités suffisantes pour les essais cliniques de phase III. Enfin, si l'approbation est obtenue, un contrat pour la fabrication du produit commercial est envisagé.
De façon à pouvoir commercialiser le produit, il est indispensable d’avoir à disposition des équipements de production destinés à fonctionner à grande échelle et capables de fournir des quantités répondant à la demande. La technologie en FSC offre là plusieurs avantages : le procédé se faisant en une étape unique, l’équipement est plus facile à modéliser et à envisager que pour un procédé en plusieurs étapes. L’équipement doit être fabriqué en acier inoxydable et doit être conçu pour rendre la maintenance la plus simple possible. Il implique l’utilisation de peu de solvants. La compréhension des nombreux phénomènes mis en jeu lors du procédé (mécanismes de formation des particules, transferts de masse, …) permet de concevoir au mieux l’installation et les utilités nécessaires. Thies et Muller (108) sont parvenus à développer un procédé ASES permettant de produire 200 g de particules de PLA tandis que d’autres industriels, notamment Bradford Particle Design, parviennent à produire une tonne de produit par an, dans les conditions GMP.
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