Tob1 :

La protéine Tob, ou Tob1, pour Transducer of ErbB-2, a d’abord été identifiée chez l’Homme comme un partenaire d’ErbB-2 (ou HER2 pour Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), une oncoprotéine de la famille des récepteurs tyrosine kinase. Tob1, d’une taille de 45 kDa, est paralogue aux protéines de la famille BTG mais possède une partie C-terminale riche en prolines

et en glutamines non conservée (Matsuda et al., 1996). Tob1 possède divers orthologues chez la souris, le rat, Xenopus laevis ou encore Danio rerio, que l’on nommera Tob1 par souci de simplicité. L’expression de Tob1 est ubiquitaire, et stimulée par l’acide rétinoïque (Kennedy et al., 2009). Elle serait également stimulée par p19Arf, une protéine dont le locus est régulièrement muté, supprimé ou rendu silencieux dans différents cancers (Kuo et al., 2003). L’expression de la protéine Tob1 est également régulée par sa déstabilisation. Ainsi la région C-terminale de Tob1 permet sa redirection vers le protéasome après poly-ubiquitination (Hiramatsu et al., 2006; Sasajima et al., 2002). Il a également été découvert que l’ARNm codant Tob1 était une cible du micro-ARN miR- 25, un micro-ARN dont l’expression est corrélée avec la progression métastatique dans le cas du cancer gastrique (Li et al., 2015a). Par ailleurs, chez la souris, l’ARNm codant Tob1 est la cible de miR-26a, un micro-ARN qui permet de promouvoir la régénération osseuse et d’inhiber la progression de l’ostéoporose (Li et al., 2015c).

Comme les protéines BTG, Tob1 présente des propriétés antiprolifératives qui ont été identifiées après expression dans des cellules NIH3T3 (Matsuda et al., 1996). La surexpression de Tob1 entraîne notamment un arrêt du cycle cellulaire par annulation de la transition de la phase G1 à S dans des cellules de cancer du sein MCF7 (O'Malley et al., 2009). Il a également été remarqué que les propriétés antiprolifératives de Tob1 étaient inhibées après phosphorylation de sa région C- terminale par ERK2, ainsi que par liaison à ErbB-2 (Maekawa et al., 2002; Matsuda et al., 1996).

Tob1 est impliquée dans l’organogénèse et le développement tissulaire. Chez la souris, Tob1 permet notamment la régulation de la masse osseuse, l’absence de son expression chez des souris ayant été associée à une augmentation de leur masse osseuse (Yoshida et al., 2000). Tob1 est également impliquée dans le maintien de l’état de quiescence de cellules immunitaires, un exemple précis étant celui des cellules Th17, facteurs primordiaux de la réponse aux infections bactériennes et fongiques également impliqués dans certaines maladies auto-immunes (Santarlasci et al., 2014; Schulze-Topphoff et al., 2013; Tzachanis et al., 2001). Tob1 a également été identifiée comme un répresseur de la régénération hépatique (Ho et al., 2010) ainsi que comme un régulateur de la prolifération des cellules embryonnaires (Chen et al., 2015). Par ailleurs, il a été constaté que Tob1 est un facteur important de l’apprentissage et de la mémorisation dans le cas de la mémoire contextuelle et spatiale ainsi que dans l’acquisition de capacités motrices, de par son expression ciblée dans le cerveau chez le rat, notamment au niveau du cerebellum ou de l’hippocampe (Jin et

al., 2005; Wang et al., 2006). Tob1a, un des orthologues de Tob1 chez Danio rerio, a été identifié comme requis pour l’organisation dorso-ventrale lors de l’embryogénèse, tandis que l’autre orthologue, Tob1b, est exprimé à différents stades et au niveau de tissus bien précis, comme la notochorde, suggérant également un rôle de Tob1b dans l’embryogénèse (Shi et al., 2004; Xiong et al., 2006).

Les possibles rôles que pourrait avoir Tob1 dans certaines pathologies ont également été étudiés. Tob1 a notamment été impliquée dans le développement de cancers, en atteste le fait que des souris n’exprimant plus Tob1 développent spontanément divers types de tumeurs (Yoshida et al., 2003a). En effet, son expression est très fréquemment diminuée dans le cas du cancer du poumon ou de tumeurs gastriques (Iwanaga et al., 2003; Yu et al., 2011). Cependant, l’accumulation d’une forme phosphorylée de Tob1 est corrélée à un mauvais pronostic vital chez des patientes atteintes de cancer du sein exemptes d’atteinte ganglionnaire, ainsi que chez des patients atteints de cancer de la thyroïde (Helms et al., 2009; Ito et al., 2005). Par ailleurs, il a été constaté que l’expression de Tob1 permet la survie des cellules cancéreuses dans certains cas de cancer du sein indépendant des oestrogènes, tandis qu’elle limite la prolifération de cellules oestrogènes-dépendantes, mettant d’avantage en relief la complexité des effets de Tob1 dans le cas de cette pathologie (Zhang et al., 2016). En outre, il a été suggéré que Tob1 soit impliquée dans le développement de la sclérose en plaques. En effet, une forte diminution des quantités de l’ARNm et de la protéine Tob1 a été constatée chez des patients à un stade précoce de la maladie (Corvol et al., 2008).

Les mécanismes d’action de Tob1 ont également été étudiés. Ses propriétés antiprolifératives seraient liées à une diminution de l’expression de la cycline D1. En effet, il a été constaté qu’une forme native non phosphorylée de Tob1 engendre l’arrêt de la croissance cellulaire en supprimant l’expression de la cycline D1, tandis qu’une version de Tob1 phosphorylée par ERK1 et ERK2 ne peut pas entraîner cette répression (Suzuki et al., 2002). Une autre étude suggère que la diminution du niveau de l’ARNm de la cycline D1 serait due au recrutement d’une histone déacétylase par Tob1 au niveau de la région promotrice du gène codant la cycline D1 (Yoshida et al., 2003a). De plus, il a été montré que la surexpression de Tob1 dans des cellules du cancer du sein MCF7 entraîne une diminution de l’expression de diverses protéines impliquées dans la croissance tumorale, comme AKT ou SMAD4 (O'Malley et al., 2009). Il a également été proposé que Tob1 régule négativement la prolifération et la différenciation des ostéoblastes en réprimant la

transcription dépendante des protéines SMAD, affectant la voie de signalisation BMP/SMAD (Yoshida et al., 2000; Yoshida et al., 2003b). De plus, l’interaction de Tob1 et des protéines SMAD serait directement impliquée dans le maintien en quiescence des cellules T. Une étude a mis en évidence que la sur-expression de Tob1 dans des cellules T entraîne l’inhibition de la production de diverses cytokines et cyclines. Les auteurs de cette étude ont également proposé que Tob1 inhibe la transcription de l’interleukine 2 (IL-2) en favorisant la liaison de protéines SMAD au niveau d’un élément régulateur de son promoteur (Tzachanis et al., 2001). Par ailleurs chez le poisson- zèbre, Tob1a interagirait directement avec la β-caténine, empêchant ainsi sa liaison au facteur de transcription LEF1 (Lymphoid Enhancer-binding Factor 1), limitant ainsi le développement de la partie dorsale lors de l’embryogénèse (Xiong et al., 2006). Cette même étude suggère également que la protéine Tob1 permettrait la réduction de la transcription de gènes cibles par interaction avec SMAD3 ou la β-caténine chez la souris (Xiong et al., 2006).