Le tissu mammaire normal et cancéreux

Le tissu mammaire est composé de glandes mammaires sécrétrices de lait en période de lactation, de tissu adipeux et d’un tissu conjonctif. La glande mammaire est constituée de lobes et lobules séparés par du tissu conjonctif. Les alvéoles des lobules constituent la partie sécrétrice de la glande et sont drainées vers le mamelon par un réseau de canaux galactophores. La glande mammaire est entourée de tissu adipeux, d’un tissu conjonctif de soutien composé de fibroblastes et d’un réseau de collagène, de laminine et de glycosaminoglycanes. Des vaisseaux sanguins et lymphatiques sont également présents à proximité de la glande mammaire. Un réseau de canaux galactophores est présent chez les deux sexes mais ne se développe que chez les femmes lors de la puberté sous l’influence des hormones sexuelles.

La glande mammaire est une structure qui évolue fortement au cours de la vie. Lors de la puberté, les œstrogènes et la progestérone augmentent la prolifération et la division dichotomique des canaux galactophores et forment des alvéoles primaires non matures. En dehors des périodes de gestation et d’allaitement, la glande mammaire n’a pas d’activité sécrétrice mais varie au cours de chaque cycle menstruel selon les concentrations en œstrogènes et progestérone. Pendant la grossesse le nombre et la taille des alvéoles sont augmentés puis la fonction sécrétrice de la glande mammaire s’active durant l’allaitement. Lors de la ménopause, les structures canalaires et alvéolaires involuent. La glande mammaire, du fait de son évolution constante, est composée de cellules possédant une grande activité de prolifération et de différenciation. Ces propriétés font de la glande mammaire une structure

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sensible au processus de cancérisation. La présence de canaux galactophores primitifs chez les hommes les rend également susceptibles au cancer du sein, ils représentent environ 1 % des cancers du sein (Jemal et al., 2011).

Il existe deux grands types de cancer du sein : le carcinome in situ ou le carcinome infiltrant pouvant être situés au niveau des canaux galactophores (carcinome intracanalaire) ou dans les alvéoles (carcinome intralobulaire). Le carcinome in situ se définit comme une prolifération épithéliale maligne qui n’envahit pas le tissu mammaire, la membrane basale entre les lobules est préservée contrairement au carcinome infiltrant. Le carcinome infiltrant évolue d’abord en infiltrant le tissu mammaire puis peut former des métastases par dissémination ganglionnaire. Le carcinome intracanalaire est le plus fréquent et représente environ 75 % des cancers du sein.

Les campagnes de dépistage en France ont permis un diagnostic plus précoce des cancers du sein. Le diagnostic du cancer du sein est généralement effectué par une mammographie puis par analyse anatomo-pathologique d’une biopsie. La détection par immuno-histochimie des récepteurs hormonaux, récepteurs nucléaires aux œstrogènes de type ER et récepteurs nucléaires à la progestérone, détermine l’hormono-dépendance du cancer. Cette analyse permet donc de prédire la réponse d’un cancer à une hormonothérapie. La surexpression dans 20 à 30 % des cancers du sein de l’oncogène codant pour la protéine HER2 (Human Epidermal Growth factor Receptor-2) est également utilisée pour prédire la réponse thérapeutique. Un anticorps monoclonal, le trastuzumab (Herceptin®, Roche), ayant obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en indication pour les cancers du sein métastatiques et en situation adjuvante, cible la protéine HER2.

Actuellement, il existe une classification moléculaire des cancers du sein en fonction de l’expression des récepteurs hormonaux et de HER2. Cette classification a permis de séparer les cancers du sein en quatre groupes majeurs : luminal A, luminal B, HER2 et triple négatif (Perou et al., 2000; Weigelt et al., 2008). Les cancers de type luminal sont les formes les plus fréquentes de cancers du sein (80 %) et regroupent les cancers du sein exprimant des récepteurs aux œstrogènes (et peuvent également exprimer HER2). Ce groupe est séparé en deux sous-groupes selon l’expression de ces récepteurs : luminal A pour une expression forte et luminal B pour une expression plus faible des récepteurs aux œstrogènes. Parmi les cancers du sein n’exprimant pas de récepteurs aux œstrogènes (environ 20 % des cancers du sein), un groupe est constitué de cancers surexprimant la protéine HER2. Le dernier groupe des cancers

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« triples négatifs » (ou basal-like) n’exprime ni les récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone, ni HER2 et constitue donc un groupe de cancers de mauvais pronostic puisque insensibles à l’hormonothérapie et au trastuzumab. Ces cancers, retrouvés surtout chez les femmes jeunes, sont très agressifs et présentent un taux de métastases élevé. Les cancers de type luminal A sont de bon pronostic alors que les trois autres groupes sont de moins bon pronostic (Sorlie et al., 2001). Cette classification moléculaire a permis de proposer deux voies de cancérogenèse mammaire, l’une aboutissant aux cancers n’exprimant pas de récepteurs aux œstrogènes et l’autre exprimant ces récepteurs (Sgroi, 2010).

Les thérapies utilisées pour un cancer du sein sont en fonction des données biologiques et pronostiques la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie ou l’hormonothérapie (pour les cancers possédant des récepteurs hormonaux). L’hormonothérapie réduit la prolifération cellulaire en s’opposant à l’action stimulante des hormones. Des anti-aromatases peuvent être utilisées pour empêcher la synthèse d’œstrogènes à partir des androgènes. Ces anti-aromatases ont démontré un effet bénéfique sur la mortalité par cancer du sein (Group, 2005) (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, 2005). Certains de ces traitements peuvent être utilisés simultanément. Selon les données du SERR (Surveillance Epidemiology and End Results), les patientes présentant une tumeur localisée ont un taux de survie à cinq ans de 98 %. Le taux de survie diminue à 84 % pour un stade régional et chute à 24 % en présence de métastases. Les métastases sont en effet responsables de la plupart des décès par cancer du sein. C’est pourquoi il est essentiel de mieux comprendre les phénomènes conduisant à la formation des métastases et de pouvoir établir des cibles pronostiques ou thérapeutiques.