Propriétés acquises par les cellules cancéreuses

Le phénomène de cancérisation est un phénomène complexe qui implique de nombreux changements génétiques. Ces modifications génétiques sont acquises progressivement aux cours des trois étapes de la cancérisation pour aboutir à la transformation de cellules normales en cellules cancéreuses hautement invasives. Chacune de ces modifications permet de créer un avantage sélectif et la progression de la cancérisation. Il a été proposé de simplifier ces phénomènes en regroupant les changements acquis par les cellules cancéreuses en dix grandes « signatures » (Hanahan and Weinberg, 2000). Ce modèle a permis de mettre en évidence huit caractéristiques des cellules cancéreuses : l’auto-suffisance en facteurs de croissance, l’insensibilité aux signaux anti-prolifératifs, l’échappement à l’apoptose, une réplication illimitée, l’angiogenèse, l’invasion des tissus, le métabolisme et l’échappement du système immunitaire ainsi que deux facteurs favorisants l’acquisition de ces propriétés, l’instabilité génomique et le rôle du système immunitaire (Figure 3).

Figure 3 : Les dix caractéristiques des cellules cancéreuses. Modifié d’après Hanahan and Weinberg, 2011

Les cellules normales ont besoin de signaux de de croissance, des mitogènes, des cytokines,

des cellules interagissant avec elles. En absence de signaux de croissance, les normales restent quiescentes. Les cellules cancér

de ces facteurs de croissance pour leur permettre de proliférer plus rapidement. stratégies peuvent être mises en place

croissance pour elle-même aboutissant à la formation d’une boucle de stimulation autocrine, la surexpression de récepteurs aux

constitutionnellement actifs, l’expression stimulation de voies de signalisation d’un récepteur par un ligand

également être détourné par les cellules cancéreuses pour favoriser leur croissance exemple l’implication des cellules inflammatoires

sécrétion de facteurs de croissance par les cellules du stroma

Les cellules peuvent également, toujours dans insensibilité aux signaux anti-proliférat

signaux anti-prolifératifs à cause d’

qui normalement permet de bloquer le cycle cellulaire en phase G1. Le gène codant pour la aractéristiques des cellules cancéreuses.

Hanahan and Weinberg, 2011.

normales ont besoin de signaux de croissance pour proliférer tel , des mitogènes, des cytokines, des composants de la matrice ex

nt avec elles. En absence de signaux de croissance, les normales restent quiescentes. Les cellules cancéreuses acquièrent une indépendance de ces facteurs de croissance pour leur permettre de proliférer plus rapidement.

tre mises en place par la cellule cancéreuse : la production de facteurs de aboutissant à la formation d’une boucle de stimulation autocrine, de récepteurs aux facteurs de croissance ou l’expression de

l’expression d’intégrines favorisant la croissance cellulaire ou voies de signalisation de prolifération de manière indépendante de l’activation d’un récepteur par un ligand (oncogènes RAS). Le stroma qui entoure la tumeur peut

é par les cellules cancéreuses pour favoriser leur croissance l’implication des cellules inflammatoires (Cordon-Cardo and Prives, 1999)

de croissance par les cellules du stroma.

Les cellules peuvent également, toujours dans le but de croître au maximum, acquérir une prolifératifs. Une grande partie des tumeurs sont insensibles aux à cause d’une altération de la voie de la protéine du rétinoblastome qui normalement permet de bloquer le cycle cellulaire en phase G1. Le gène codant pour la

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croissance pour proliférer tels que des facteurs des composants de la matrice extracellulaire ou nt avec elles. En absence de signaux de croissance, les cellules euses acquièrent une indépendance vis-à-vis de ces facteurs de croissance pour leur permettre de proliférer plus rapidement. Plusieurs la production de facteurs de aboutissant à la formation d’une boucle de stimulation autocrine, l’expression de récepteurs risant la croissance cellulaire ou la de prolifération de manière indépendante de l’activation stroma qui entoure la tumeur peut é par les cellules cancéreuses pour favoriser leur croissance avec par Cardo and Prives, 1999) ou la

tre au maximum, acquérir une ifs. Une grande partie des tumeurs sont insensibles aux une altération de la voie de la protéine du rétinoblastome qui normalement permet de bloquer le cycle cellulaire en phase G1. Le gène codant pour la

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protéine du rétinoblastome est classé parmi les gènes suppresseurs de tumeur. Alors que la protéine du rétinoblastome transduit des signaux anti-prolifératifs extracellulaires, la protéine p53 peut ralentir la prolifération cellulaire à partir de signaux intracellulaires. Les cellules cancéreuses peuvent également favoriser des voies de prolifération cellulaire par une diminution de facteurs induisant la différenciation cellulaire ou par une altération du mécanisme d’inhibition de croissance lors de contacts cellulaires.

L’échappement des cellules cancéreuses au processus de mort cellulaire tels que l’apoptose ou l’autophagie est un autre élément essentiel de la cancérisation. Cette acquisition de l’insensibilité à la mort cellulaire peut s’effectuer par des altérations des systèmes de détection des anomalies ou dans le mécanisme propre de la mort cellulaire (pour l’apoptose : cytochrome c, caspases…). L’un des rôles de la protéine p53, dont le gène fait partie des gènes suppresseurs de tumeur, est d’augmenter l’expression de facteurs pro-apoptotiques en réponse à un dommage sur l’ADN (Junttila and Evan, 2009). Sa mutation retrouvée dans de nombreux cancers permet aux cellules de ne pas être entraînées vers les voies menant à l’apoptose. L’oncogène BCL-2 codant pour une protéine ayant un rôle anti-apoptotique en empêchant le relargage du cytochrome c par les mitochondries est lui aussi impliqué dans le phénomène d’échappement à l’apoptose (Vaux et al., 1988). Au contraire de l’apoptose et de l’autophagie, la mort cellulaire par nécrose peut avoir un effet bénéfique sur la croissance tumorale en libérant des composants cellulaires dans l’environnement extracellulaire permettant de recruter des cellules inflammatoires qui peuvent favoriser la croissance des tumeurs. Le phénomène de mort cellulaire en réponse à des signaux intracellulaires ou extracellulaires est un des moyens par lequel une pression de sélection s’effectue sur les cellules cancéreuses, les cellules résistantes pourront survivre alors que les autres seront éliminées.

L’augmentation de la prolifération cellulaire des cellules cancéreuses n’est pas le seul élément nécessaire à la formation d’une tumeur. Les cellules cancéreuses doivent également aboutir au phénomène d’immortalisation sans lequel après un certain nombre de division les cellules seront touchées par le phénomène de sénescence puis de mort. Pour cela, les cellules cancéreuses doivent maintenir leurs télomères (Raynaud et al., 2010). Une surexpression de la télomérase est observée dans de nombreux cancers.

Les cellules cancéreuses ont également besoin de l’oxygène et des nutriments apportés par la circulation sanguine. Les cellules cancéreuses, dès les premières étapes de la cancérogenèse

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sont capables de réguler des signaux anti-angiogéniques et pro-angiogéniques pour induire la formation de nouveaux vaisseaux et alimenter la tumeur (Hanahan and Folkman, 1996). Certains oncogènes comme RAS ou c-MYC sont capables d’augmenter l’expression de facteurs pro-angiogéniques.

Lorsque les nutriments et la place sont limités, les cellules cancéreuses doivent posséder des mécanismes leur permettant d’envahir le tissu avoisinant puis de circuler par voie sanguine ou lymphatique pour coloniser de nouveaux tissus et former des métastases. Les modifications des interactions entre cellules par les protéines d’adhésion cellulaire (CAM pour Cell Adhesion Molecules) ou des interactions avec la matrice extracellulaire par les intégrines permettent aux cellules de se détacher de l’environnement tumoral. L’envahissement des tissus puis la formation de métastases nécessitent l’acquisition de propriétés d’invasivité qui permettent aux cellules cancéreuses de se déplacer et de dégrader la matrice extracellulaire (cf. paragraphe I.E Formation des métastases).

Récemment, ces six propriétés ont été complétées par deux nouvelles caractéristiques : le métabolisme des cellules cancéreuses et la capacité à éviter la destruction par le système immunitaire ainsi que deux nouvelles propriétés qui favorisent l’établissement des huit autres : l’instabilité génomique et l’importance de l’inflammation (Hanahan and Weinberg, 2011).

Parmi les deux nouvelles caractéristiques qui ont émergé au cours de ces dix dernières années, la description du métabolisme particulier des cellules tumorales, pourtant connu depuis longtemps, a ouvert de nouvelles pistes pour le traitement des cancers mais reste encore à étudier plus en détail. Les cellules cancéreuses utilisent majoritairement un métabolisme de glycolyse aérobie qui est favorable à la production des molécules nécessaires à la haute demande énergétique des cellules en prolifération (cf. paragraphe I.F Métabolisme des cellules cancéreuses). La dernière capacité acquise par les cellules cancéreuses est la possibilité d’échapper au système immunitaire. La démonstration d’une immunité anti- tumorale et des mécanismes de défense des cellules cancéreuses reste à clarifier.

Une grande partie des capacités décrites ci-dessus font intervenir des mutations génétiques, or la fréquence de mutation est relativement faible et de nombreux systèmes de réparations sont capables de corriger les erreurs. Les cellules cancéreuses ont acquis une instabilité génomique par des altérations dans un ou plusieurs systèmes de réparation de l’ADN ou dans les

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systèmes de détection des anomalies permettant l’apparition de mutations. Tout comme l’instabilité génomique, le système immunitaire favorise le développement des tumeurs. Le système immunitaire possède un rôle paradoxal dans le développement des tumeurs. Il possède à la fois un rôle de défense anti-tumoral (comme la détection des agents infectieux par l’immunité innée) mais aussi une activité pro-tumorale (cf. paragraphe I.E.3.b Rôle du système immunitaire). Ce double rôle du système immunitaire dans le développement tumoral par des mécanismes d’immunité anti-tumorale ou par des mécanismes favorisants la progression tumorale est un nouveau champ à exploiter pour permettre de mieux comprendre les mécanismes de la croissance tumorale.