Etapes de la formation des métastases

Les deux théories établies pour décrire le développement du cancer du sein peuvent être de manière générale adaptées à l’ensemble des cancers. De la même manière, deux théories principales s’affrontent pour expliquer la formation de métastases (Klein, 2009). La première est un modèle de progression linéaire basé sur les observations de Leslie Foulds dans les années 50 d’une progression par étapes du cancer (Foulds, 1954). L’autre théorie est un modèle de progression en parallèle des métastases avec la tumeur primaire. Selon ce modèle, la formation des métastases n’est pas la dernière étape de la progression tumorale mais peut s’effectuer précocement. Les cellules métastatiques peuvent se développer dans différents organes où par pression de sélection elles peuvent acquérir des altérations génétiques favorables à leur croissance dans ce tissu et donc présenter des différences avec les cellules de la tumeur primaire (Collins et al., 1956). L’analyse des cinétiques de croissance des tumeurs, des anomalies détectées dans les cellules de la tumeur primaire et dans les cellules métastatiques ainsi que des arguments pour la formation directe de métastases à partir de la tumeur primaire et non à partir d’autres métastases a mis en évidence de nombreux éléments en faveur de la théorie de progression en parallèle (Klein, 2009).

De par le caractère très hétérogène des cellules cancéreuses d’une tumeur, certaines cellules sont capables de réaliser quelques étapes de la progression métastatique mais pas toutes. Seule une très petite proportion de cellules peut effectuer toutes les étapes pour aboutir à la formation de métastases. La formation de métastases est un phénomène complexe et long où chacune des étapes peut être limitante et implique l’acquisition de nouvelles propriétés par les cellules cancéreuses mais aussi la réponse de l’environnement. L’apparition de métastases dépend de l’invasion des tissus entourant la tumeur, de l’entrée des cellules cancéreuses dans la circulation sanguine ou lymphatique, de leur survie dans la circulation, de la sortie des vaisseaux et de la colonisation d’un nouveau tissu (Figure 4) (Steeg, 2006).

Figure 4 : Illustration des différentes é

A. Détachement et invasion locale des cellules cancéreuses. B. par la circulation. D. Sortie des vaisseaux. E. Colonisation d’

Des études portant sur la dissémination des cellules cancéreuses et la formation des métastases ont montré dans un modèle de cancer du sein une dissémination précoce des cellules cancéreuses avant l’observation du franchissement de l

al., 2008). Il est relativement aisé de comprendre le phénomène de dissémination métastatique

dans le modèle de progression linéaire par une acquisition progress

d’invasivité mais ceci est moins simple dans le cas d’une dissémination précoce. génomiques ont permis de démontrer qu’il existait une

de prédire le potentiel métastatique d’une tum

et al., 2001; van 't Veer et al.

des métastases. De plus il a été précisé qu

dissémination par voie sanguine ou par voie lymphatique

cellules cancéreuses présentes dans la moelle osseuse de patients sans signe de métastases montre que ces cellules sont très hétérogènes alors que cette hétérogénéité diminue lorsque les patients ont des métastases détectées cliniquement

cancéreuses semblent posséder dans la tumeur primaire des caractères permettant de prédire la formation de métastases, l’acquisition des propriétés nécessaires à la formation des métastases

lustration des différentes étapes aboutissant à la formation des métastases.

des cellules cancéreuses. B. Passage dans la circulation et survie. C. Transport par la circulation. D. Sortie des vaisseaux. E. Colonisation d’un tissu hôte. D’après Fidler, 2003

Des études portant sur la dissémination des cellules cancéreuses et la formation des métastases ont montré dans un modèle de cancer du sein une dissémination précoce des cellules cancéreuses avant l’observation du franchissement de la lame basale

. Il est relativement aisé de comprendre le phénomène de dissémination métastatique dans le modèle de progression linéaire par une acquisition progressive des caractéristiques

est moins simple dans le cas d’une dissémination précoce. génomiques ont permis de démontrer qu’il existait une « signature moléculaire de prédire le potentiel métastatique d’une tumeur (Liu et al., 2007b; Singh

, 2002) et donc de préciser le caractère précoce de la formation des métastases. De plus il a été précisé qu’il existe une différence de signature entre

uine ou par voie lymphatique (Woelfle et al., 2003)

cellules cancéreuses présentes dans la moelle osseuse de patients sans signe de métastases montre que ces cellules sont très hétérogènes alors que cette hétérogénéité diminue lorsque les patients ont des métastases détectées cliniquement (Klein et al., 2002). Bien que les cellules cancéreuses semblent posséder dans la tumeur primaire des caractères permettant de prédire la formation de métastases, l’acquisition des propriétés nécessaires à la formation des métastases

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formation des métastases.

assage dans la circulation et survie. C. Transport Fidler, 2003.

Des études portant sur la dissémination des cellules cancéreuses et la formation des métastases ont montré dans un modèle de cancer du sein une dissémination précoce des a lame basale (Husemann et . Il est relativement aisé de comprendre le phénomène de dissémination métastatique ive des caractéristiques est moins simple dans le cas d’une dissémination précoce. Des analyses signature moléculaire » permettant , 2007b; Singh et al., 2002; Sorlie et donc de préciser le caractère précoce de la formation ’il existe une différence de signature entre la , 2003). L’étude des cellules cancéreuses présentes dans la moelle osseuse de patients sans signe de métastases montre que ces cellules sont très hétérogènes alors que cette hétérogénéité diminue lorsque les . Bien que les cellules cancéreuses semblent posséder dans la tumeur primaire des caractères permettant de prédire la formation de métastases, l’acquisition des propriétés nécessaires à la formation des métastases

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peut s’effectuer au cours du processus métastasique. En effet, l’étude de l’instabilité génétique entre des cellules fortement métastatiques, faiblement métastatiques ou non métastatiques a montré que les cellules hautement métastatiques ont un taux de mutations beaucoup plus élevé que les autres (Cifone and Fidler, 1981). Cependant, l’acquisition des propriétés permettant aux cellules cancéreuses de former des métastases au cours des étapes de la dissémination ou la présence de ces propriétés très tôt dans la tumeur primaire sont encore sujets à débats.

Depuis quelques années, de nombreuses études ont porté sur l’origine des cellules capables de former des métastases et ont fait émerger le concept de cellules souches cancéreuses. Ce concept, initialement développé dans le cadre de cancers hématologiques, a été transposé aux autres cancers. Les cellules souches cancéreuses sont définies comme des cellules ayant la capacité de former une nouvelle tumeur ayant les mêmes caractéristiques que la tumeur d’origine quand elles sont injectées en faible nombre à des souris immuno-déficientes (Lapidot et al., 1994). Ces cellules présentent des caractéristiques proches des cellules souches normales. Il est proposé que ces cellules soient résistantes aux traitements anticancéreux actuels et soient à l’origine des rechutes. Des cellules souches cancéreuses ont été identifiées dans différents types de cancers dont le cancer du sein (Al-Hajj et al., 2003). L’existence des cellules souches cancéreuses ainsi que leur origine est encore un sujet de débat et leur caractérisation est en cours d’étude (Gupta et al., 2009).

Récemment de nombreuses études ont porté sur l’implication d’une transition épithélio- mésenchymateuse (EMT) qui pourrait expliquer le phénomène de dissémination précoce. La transition épithélio-mésenchymateuse est un phénomène réversible qui permet l’acquisition de propriétés de migration et d’invasion de type mésenchymateux par les cellules épithéliales et est sous la dépendance de facteurs de transcription (Yang et al., 2006; Yang and Weinberg, 2008; Yilmaz and Christofori, 2009).

La première étape nécessaire à la dissémination métastatique est la perte des adhérences entre cellules et entre cellules et environnement extracellulaire. L’adhésion des cellules cancéreuses à la matrice extracellulaire est principalement effectuée par des intégrines, protéines transmembranaires capables de transmettre des signaux vers la cellule ou vers le milieu extracellulaire. Les intégrines des cellules non cancéreuses peuvent être échangées contre des intégrines se fixant sur des produits de dégradation de la matrice extracellulaire (Guo and Giancotti, 2004). Lors de l’invasion, une modification de l’expression des cadhérines, permettant l’adhésion entre cellules, s’effectue. La E-cadhérine qui permet l’adhésion entre

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les cellules est remplacée par la N-cadhérine qui est normalement exprimée dans les cellules mésenchymateuses et permet la fixation au stroma (Cavallaro and Christofori, 2004). Ces modifications des molécules d’adhésion favorisent le processus d’invasion en permettant le détachement des cellules cancéreuses. Les cellules doivent également recruter des protéases capables de dégrader la matrice extracellulaire, autorisant ainsi leur migration vers les vaisseaux.

La dissémination de cellules cancéreuses dans la circulation sanguine est un événement retrouvé chez environ 30 % des patients sans métastases détectables par un marquage de cellules épithéliales dans la moelle osseuse. Il s’agit d’un élément de mauvais pronostic (Pantel et al., 1999; Schlimok et al., 1987). Les cellules cancéreuses sont capables de passer à travers la paroi vasculaire pour rejoindre la circulation sanguine ou lymphatique. Certaines peuvent survivre en suspension dans ce nouvel environnement (inhibition de l’anoïkis) et sortir de la circulation puis atteindre les tissus environnants (Brooks et al., 2010). Toutes ces cellules ne seront pas capables de développer des métastases car elles devront acquérir, souvent après un état de dormance, des propriétés leur permettant de survivre et de proliférer dans un nouveau tissu hôte. L’observation de cellules de mélanome injectées dans la veine porte du foie de souris a permis une meilleur compréhension du phénomène de développement des métastases et a mis en évidence le rôle du microenvironnement (Luzzi et

al., 1998). Dans cette étude, 80 % des cellules injectées survivent dans la circulation sanguine

du foie et sortent de la circulation trois jours après injection, parmi lesquelles seulement une cellule sur 40 forme des micrométastases et seulement une micrométastases sur 100 continue à proliférer pour former une macrométastase treize jours après l’injection. Une forte proportion de cellules est capable de survivre dans le foie dans un état de dormance et a été retrouvée dans de nombreux types de cancers (Aguirre-Ghiso, 2007; Almog, 2010; Townson and Chambers, 2006). Des clones sont ainsi sélectionnés pour être adaptés à des conditions autres que celles de la tumeur primaire. Ces cellules dormantes sont faiblement prolifératives et pour cela échappent aux traitements et lorsqu’elles sont stimulées pour proliférer peuvent être responsables de récidives. Il est également observé que l’ablation chirurgical de la tumeur primaire peut stimuler la sortie de l’état de dormance des cellules disséminées et ainsi induire la formation de métastases (Demicheli et al., 2008; Fisher et al., 1983; Fisher et al., 1989). Le microenvironnement joue un rôle majeur dans le développement de la prolifération des cellules dormantes.

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