COLORECTAL METASTATIQUE
B. Nouvelles molécules et Polychimiothérapies à base de 5-Fluorouracile 1 L’irinotecan (Campto°).
3. Les thérapies ciblés.
3.1. Bevacizumab.
Les thérapies ciblées se sont imposées tout au long de la maladie métastatique des cancers colorectaux. Le bevacizumab (Avastin°), anticorps anti-VEGF, a montré son efficacité dans l’étude pivotale qui a conduit à son AMM [17] aux Etats-Unis comme en Europe, en comparant son association à un schéma américain IFL (Irinotecan et 5-FU bolus) à ce même schéma seul + placebo, avec 20,3 mois de médiane de survie grâce à l’adjonction versus 15,6 sans.
Dans l’étude BICC-C étudiant l’association du bevacizumab à un régime FOLFIRI, plus adapté à nos pratiques courantes, un taux de réponse très intéressant de 63% a été rapporté avec une médiane de survie de 28 mois jamais atteinte jusque là [18].
Concernant un schéma associé au FOLFOX ou XELOX en première ligne, l’étude de première ligne ayant autorisé l’utilisation du bevacizumab avec ces traitements rapportent des résultats moins bons en terme de survie sans progression qu’avec l’irinotecan mais statistiquement significatifs (9,4 mois versus 8, p= 0,023) [19].
Le bevacizumab reste efficace en seconde ligne (12,9 versus 10,8 mois) dans une étude rapportée utilisant un schéma FOLFOX comme bras de référence [20], et l’étude BRiTE, certes observationnelle, va dans ce sens [21]. Au-delà de la deuxième ligne, par contre, un traitement par bevacizumab semble très peu efficace comme le démontre les résultats de l’étude Chen et al, publiée en 2006, avec seulement 1% de réponses et une survie sans progression de 3,5 mois chez les patients recevant une chimiothérapie de type 5-FU+ Bevacizumab après échec du FOLFOX et du FOLFIRI [22].
3.2. Anticorps anti-EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor).
Le cetuximab (Erbitux°) comme le panitumumab (Vectibix°) ont démontré leur efficacité versus des soins de confort dans deux études, après échec du FOLFOX comme du FOLFIRI : respectivement et en terme de survie sans progression 6,1 mois contre 4,6 (p=0,0046) pour le cetuximab, 12,3 semaines versus 7,3 pour le panitumumab dans la sous-population sans mutation du gène Kras [23,24]. Les études CRYSTAL [25] et BOND [26] ont montré les bénéfices de l’adjonction du cetuximab à l’irinotecan en termes de réponses comme de survies, en première comme en deuxième ligne de traitement. En ce qui concerne l’association oxaliplatine-cetuximab, après les résultats très prometteurs de l’étude ACROBAT [27], avec
phase II (OPUS) a été mené en première ligne de traitement. Le taux de réponse a été de 36% contre 45,6% pour l’association, alors que plus de 300 patients ont été inclus, soit une différence non significative et un niveau de réponse inférieur à celui observé en phase II. La survie sans progression n’était pas de même modifiée (7,2 mois) [28]. La nécessité d’une recherche du statut Kras reste toutefois indispensable, l’efficacité n’existant qu’en cas d’absence de mutation à ce niveau. D’autres facteurs génomiques prédictifs de résistance sont cependant en cours d’exploration comme le statut des gènes Braf, PI3K (qui font l’objet d’un des travaux de recherche présentés ici) et la perte d’hétérozygotie de PTEN, traduisant bien l’intérêt des études génomiques visant à individualiser les traitements au plus près du clone tumoral. Au delà de ce dernier, il a par ailleurs été rapporté des polymorphismes génétiques constitutionnels au niveau des récepteurs pour la fraction Fc des IgG (FcγR) aboutissant à des variations de réponses aux anticorps monoclonaux induisant une activité cellulaire cytotoxique de type ADCC (Antibody-dependent-cell-mediated cytotoxicity), comme le cetuximab par exemple [29].
C. Conclusion.
De ce tour d’horizon des principaux traitements de chimiothérapies utilisés dans le cancer colorectal métastatique (Tableaux I à III), il en ressort que les progrès ont été tout à fait considérables en moins d’une vingtaine d’années dans la prise en charge de cette pathologie, et ce, sans considérer les progrès parallèles dans le domaine des soins de support (traitements antiémétiques, adjonction de facteurs de croissance hématopoiétiques, prise en charge de la douleur, prise en charge psychologique et sociale, etc..) comme dans les nouvelles techniques de chirurgie et de radiologie interventionnelle. L’ensemble de ces thérapies mises en œuvre dans un cadre multidisciplinaire, a ainsi permis de passer d’une survie globale médiane d’environ 6 mois au début des années 90 à plus de 2 ans désormais (Figure 4), avec pour certains patients dont la résécabilité des métastases est rendue possible secondairement sous chimiothérapie, un réel espoir de guérison (40% des patients R0 peuvent être considérés comme guéris au-delà de 5 ans), espoir encore inimaginable il y a moins de 10 ans. Les progrès sont toutefois plus importants dans l’obtention de meilleurs taux de réponse objective que sur les survies sans progression ou globale (Figure 5).
Tableau I. Résumé des principaux essais et résultats en première ligne métastatique.
Figure 4. Bénéfices obtenus par les différents protocoles de chimiothérapies en survie médiane depuis 20 ans.
Tableau III. Principales études concernant les combinaisons bithérapies cytotoxiques et biothérapies dans les cancers colorectaux en première ligne.
(d’après La Lettre du Cancérologue Novembre 2009).
Figure 5. Bénéfices comparés entre les taux de réponse objective et la survie globale selon traitements.
A l’heure actuelle, 3 situations distinctes peuvent être isolées (Figure 6) qui vont
déterminer la prise en charge et le choix réservé aux traitements, prenant en compte leurs efficacités mais également les effets secondaires qui leur sont inévitablement liés et dont l’acceptabilité pour le patient comme pour le praticien dépend de l’objectif du traitement :
Situation d’opérabilité immédiate des métastases et dans le même temps que la
tumeur primitive, suivie d’une chimiothérapie adjuvante (FOLFOX).
Situation de résécabilité « envisageable » (un seul site métastatique hépatique par
exemple) après une chimiothérapie de première voire deuxième ligne : le choix du traitement portera sur les protocoles offrant les meilleurs taux de réponses objectives (RO) et en considérant les effets secondaires en fonction du terrain sous-jacent.
Situation de résécabilité « inenvisageable » (métastases multi-sites et en trop
grand nombre) : La qualité de vie doit prévaloir, ainsi que les protocoles offrant les meilleurs temps médians de survie sans progression. Le temps jusqu’à progression (TTP) est en effet un « surrogate marker », soit un marqueur de substitution prouvé de la survie globale dans le cancer colorectal [30-31]: un temps médian jusqu’à progression augmenté aura un impact sur la survie globale.
Figure 6. Les différents objectifs de traitement en situation métastatique.
Pour chacune de ces situations, l’exploration pharmacogénétique que nous définirons dans le chapitre suivant pourraît être d’une aide majeure pour le praticien : En cas de
résécabilité immédiate, le choix de la chimiothérapie « adjuvante » pourra être guidé par le
métabolisme du patient (risque de toxicité rédhibitoire à l’oxaliplatine par exemple) ; dans la
situation de recherche de la meilleure réponse objective d’emblée, un schéma
d’intensification de traitement, autorisé par des polymorphismes liés à des mécanismes de métabolisation « rapide» pour le médicament concerné (UGT1A1 6/6 concernant l’irinotecan par exemple) offre au patient les meilleures et les plus rapides chances de résécabilité, critère indispensable à une possible guérison, en évitant l’échec prévisible de traitements inutiles avec toxicités et perte de chance. Enfin, dans le cas d’une situation définitivement palliative, la recherche de polymorphismes liés à des risques majeurs de toxicités privilégie la qualité de vie du malade et permet d’éviter des traitements inutilement lourds. Notre travail de thèse a
ainsi porté sur les 3 cytotoxiques de référence (5-Fluorouracile, irinotecan et oxaliplatine) dans le cancer colorectal dans le but de viser in fine chacun de ces objectifs.