CYTOTOXIQUES UTILISES DANS LE CANCER COLORECTAL METASTATIQUE
et 12.2). La fréquence de ces déficits dans la population est estimée à 3% pour les partiels et
3. Adaptation pharmacogénétique et Irinotecan.
20.2. Corrélation entre le taux de polynucléaires neutrophiles (ANC) au nadir (échelle logarithmique) et le taux sérique de bilirubine totale avant le traitement La partie ombrée
représente la neutropénie de grade 4. ▲: taux inférieur à 0,6 mg/dL ; ● : de0,6 à 0,7 mg/dL ;
Figure 21. Polymorphismes dans la région promotrice de l’UGT 1A1 et retentissement potentiel sous chimiothérapie par Irinotecan.
Ainsi le génotype de la région promotrice de l’UGT1A1*28 est considéré comme un marqueur pronostique de toxicités chez les patients recevant de l’irinotecan mais sa recherche n’est cependant pas systématiquement réalisée en pratique courante alors même que les dispositions réglementaires aux Etats-Unis, via la “Food and Drug Administration” (FDA), la préconisent, avec conseils donnés de diminuer les posologies dans le cas d’un syndrome de Gilbert avéré.
Une telle incitation n’existe malheureusement pas en France. Ceci dit, même aux Etats-Unis, de telles dispositions focalisant sur la pharmacogénétique, soit le génotypage de l’UGT1A1, avant toute administration de l’irinotecan, sont encore à l’heure actuelle sujets de controverses et finalement peu appliquées dans les faits. Plusieurs raisons peuvent expliquer une telle situation :
L’application en pratique courante concernant les schémas de doses à mettre en œuvre en fonction des résultats génotypiques n’est pas codifiée (comme cela peut
l’être par exemple concernant l’existence d’une mutation au niveau de Kras et la non indication thérapeutique qui en découle, des anticorps monoclonaux Cetuximab ou Panitumumab; situation finalement « simple ») ; la FDA elle-même,
A ce stade, il est important de considérer que la pharmacogénétique appliquée à l’Oncologie, ne constitue nullement un simple rendu de résultats génétiques, mais bien un conseil thérapeutique global d’adaptation individuelle avec recommandations de diminution (ou d’augmentation le cas échéant) des doses, mais également conseils sur le suivi et la surveillance, quelle soit clinique ou pharmacologique.
En outre, l’association entre génotype de l’UGT 1A1 et toxicités
hématologiques semblent être influencée par la dose d’irinotecan délivrée [120], ce qui constitue des biais statistiques dans l’interprétation des données
cliniques (plusieurs schémas de traitements décrits à des posologies très variables). Il existe par ailleurs un manque de preuves formelles (niveau A) dans la littérature que l’adaptation individuelle de doses d’irinotecan, diminuant certes les toxicités, ne compromet pas l’efficacité du traitement.
Le génotype homozygote UGT1A1 *28 / *28 (Syndrome de Gilbert) confère une
haute susceptibilité de toxicité hématologique aux doses intensifiées d’irinotecan (> 250 mg/m2) ; cependant il n’explique pas à lui seul la plupart des cas de
neutropénies sévères, et il apparaît clair que d’autres facteurs génétiques ou non,
contribuent à ce type de toxicités. Ainsi lors de l’ASCO 2008, ont été rapportés les résultats d’une étude ancillaire de l’essai PETACC 3 comparant FOLFIRI et LV5FU2 en adjuvant après exérèse d’un carcinome colique de stade II ou III [121]: un génotypage de l’UGT1A1 a ainsi été réalisé chez 1405 patients ayant reçu l’irinotecan. Le génotype *28 / *28 a été détecté chez 13% des patients, ce qui correspond à l’incidence habituellement rencontrée du syndrome de Gilbert dans la population générale. Ce génotype homozygote était effectivement associé à davantage de diarrhées et de neutropénies de garde 4 ainsi que de neutropénies fébriles. En analyse multivariée (et en ne tenant compte que du premier cycle de chimiothérapie et du risque de neutropénie fébrile), les facteurs prédictifs indépendants étaient le statut UGT1A1 (RR2,6, p=0,07) mais aussi et surtout le sexe féminin (RR 4,3, p=0,0058). Les facteurs sans valeur prédictive significative étaient la bilirubinémie, l’âge, le performance status et la surface corporelle. Ainsi la valeur prédictive du sexe inciterait à davantage de prudence chez la femme en cas d’escalade de dose de l’irinotecan sans que ne soit exlu que ce facteur prédictif
soit en rapport avec une toxicité liée au 5-FU. On l’a par ailleurs vu, des interactions médicamenteuses (antifongiques par exemple), des facteurs alimentaires (jus de pamplemousse) ou des modes de vie (tabac) peuvent très largement interférer avec l’irinotecan et être causes de toxicités ou de résistance au traitement.
Enfin sur le plan génétique et depuis quelques années, de nombreuses études
translationnelles ont cherché à investiguer le rôle sur l’efficacité et les toxicités d’autres polymorphismes au sein de gènes impliqués dans les mécanismes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’irinotecan [122-124]. Ainsi de nombreux SNP (Single Polymorphism Nucleotid) potentiellement responsables d’une altération de l’activité de l’UGT1A1 ont été identifiés, comme par exemple les SNP 3156G>A, 211G>A (allèle UGT1A1*6), 686C>A (UGT1A1*27), 1456T>G (UGT1A1*7), et associés à une diminution
in vitro de la glucuronoconjugaison du SN-38, ou le SNP 3279T>G (UGT1A1*60)
fréquemment retrouvé chez des sujets japonais hyperbilirubinémiques. Cependant, l’impact de chacune de ces dernières mutations sur la glucuronoconjugaison in vivo du SN-38 n’est pas clairement établi.
D’autres variants de l’UGT 1A ont également été explorés : le SN-38 sous forme glucuronoconjugué est en partie retransformée en SN-38 sous l’action des β glucuronidases bactériennes contribuant à la survenue des diarrhées tardives liées à l’administration d’irinotécan. Il a ainsi été montré qu’une action antibiotique locale (obtenue par administration orale de néomycine) s’accompagnait d’une moindre toxicité digestive. L’ensemble de ces observations expliquent peut être que la survenue de diarrhées soit corrélée à l’existence de variants non pas de l’UGT1A1, mais de l’UGT1A7, isoenzyme exprimée au niveau digestif mais non au niveau hépatique [125]. Il est possible d’imaginer que la toxicité digestive dépende plus de cette isoenzyme alors que la toxicité systémique implique plutôt l’UGT1A1.
De même, un article récent (Mai 2009) de Cecchin et al. [126] dans Journal of Clinical
Oncology, rapporte des données très intéressantes sur l’intérêt de l’évaluation des
polymorphismes de l’UGT 1A7 et 1A9 et qui pourraient être également prédictifs de toxicités et de réponses, seuls ou en association avec le génotypage de l’UGT 1A *28.
D’autres voies et polymorphismes sont également en cours d’exploration : Ainsi par exemple, les gènes des transporteurs ATP Binding Cassette (ABC) dont ABCB1 (codant pour le transporteur MDR1 ou P-glycoprotéine (Pgp), selon la nomenclature utilisée), ABCG2 (MXR ou BCRP et ABCC2 (MRP2 ou cMOAT) présentent des variations, respectivement, 1236C>T , 421C>A et 156231A>G qui ont été associées à une diminution des fonctions d’efflux des protéines correspondantes. Pour ce qui concerne l’irinotécan et ces protéines de transport, une corrélation entre génotype et phénotype n’a été observée, à ce jour, que pour la mutation en position1236 de la protéine MDR1 (ABCB1) et la pharmacocinétique du SN-38 [127].
Ces résultats démontrent en tout cas que, plus qu’un simple polymorphisme isolé, c’est la considération d’un ensemble de polymorphismes qui pourraient à l’avenir nous permettre de faire une « cartographie pharmacogénétique » prévisionnelle pour chaque patient.
Finalement des mutations au niveau de la cible même de l’irinotecan, la Topoisomérase I, ont été identifiées, initialement sur levures [128] mais également et plus récemment au sein du tissu tumoral de patients traités par CPT-11 [129] (Figure 22). Ces mutations pourraient être responsables de mécanismes de résistance au traitement mais la pertinence de leur recherche en pratique courante sur le plan clinique reste encore à démontrer.
Figure 22. Représentation schématique des principales mutations au niveau de la Topoisomérase I impliquées dans les mécanismes de résistance au CPT-11 (d’après [130]).