0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 0 180 360 540 720
Jours
189 0. 00 0. 25 0. 50 0. 75 1. 00 DSSP 0 100 200 300 400 500 600 STRATA: MUTUGT=6/ 6 MUTUGT=6/ 7 MUTUGT=7/ 7Tableau XI. Maladie Contrôlée à 3 et 6 mois selon le génotype.
Nbre Patients (%) à 3 mois à 6 mois
Population globale 54 (100%) 61,1% 46,3%
Aucune mutation 19 (35,2%) 84,2% 73,7%
Voie MAP Kinase mutée 23 (42,6%) 52,2% 17,4%
PI3 Kinase mutée 21 (38,9%) 47,6% 28,6%
MAP WT et PI3KCA mutée 13 (24%) 41,7% 73,7%
Au moins 1 mutation 35 (64,8%) 48,6% 31,4%
Les résultats rapportés lors des derniers congrès ASCO 2009 et ESMO 2009, ont en effet
confirmé, en les réactualisant (Etudes CRYSTAL et OPUS [25, 28]), les données déjà disponibles sur les mécanismes de résistance aux anticorps anti-EGFR.
Il en ressort que parmi les nombreux biomarqueurs à l’étude :
- la présence de mutations au niveau des gènes Kras et Braf est un puissant facteur prédictif de non-réponse au traitement par anti-EGFR dans le cancer colorectal, ce que nous retrouvons dans notre étude.
- Les mutations Kras et Braf sont mutuellement exclusives
- Des mutations PI3KCA peuvent coexister avec celles des gènes Kras ou Braf (16,7% de patients dans notre population de 54 patients présentent une mutation conjointe des deux voies de transduction)
- Les mutations PI3KCA ne sont pas retenues comme facteur prédictif de non- réponse au traitement par anti-EGFR, mais elles peuvent renforcer la diminution de la réponse au traitement lorsqu’elles s’associent aux tumeurs de type Kras muté.
Cette dernière observation est issue de l’étude du Consertium Européen présentée par Tejpar
S et al. (Abstract 6005, ESMO 2009) : Cette série rétrospective multicentrique portant sur
723 patients ayant un cancer colorectal métastatique chimiorésistant, traités par Cetuximab et irinotecan, a retrouvé (données de protéomiques) 39% de mutations Kras, 5% de mutations Braf, et enfin 3 et 14% respectivement de mutations Nras et PI3KCA. Les mutations de Kras, Nras et Braf étaient effectivement exclusives mais les mutations PI3KCA étaient associées respectivement dans 20% et 10% des cas de mutations Kras et Braf (16,7% dans notre étude). Les mutations de Kras étaient significativement associées à l’absence de réponse à l’assoxiation cetuximab + irinotecan (6% versus 36%, p<0,001), de même que les mutations de Braf (p<0,001) et Nras (p=0,014) dans la population restreinte aux Kras sauvages. La différence en terme de réponse n’était pas significative en revanche concernant les mutations
PI3KCA (21% versus 38%, p=0,075) chez les patients Kras sauvages. La survie sans progression était également diminuée en présence d’une mutation Kras (12 vs 26 semaines, p<0,001), de Braf (7,5 vs 18 semaines, p<0,001) et de PI3KCA (12,5 vs 18 semaines, p=0,007). Cette dernière différence disparaissait dans le sous-groupe Kras sauvage où la présence d’une mutation PI3KCA n’influait pas sur la survie sans progression (18 versus 24 semaines, p=0,176). En conclusion et concernant les mutations PI3KCA, leur valeur prédictive n’apparaît pas assez bonne pour justifier de restreindre la prescription de cetuximab aux patients non mutés PI3KCA d’autant que le taux de réponse chez les patients mutés était encore de 21%.
Ainsi notre étude, certes ne portant que sur 54 patients, ne retrouve pas les mêmes conclusions :
- la fréquence des mutations de PI3KCA apparaît nettement plus importante ; ceci peut être lié aux types et nombres des mutations recherchées (exon 9 et 20), ainsi qu’à la technique (génétique dans notre cas, protéomique dans l’étude rapportée par Tejpar S et al.). 38,9% des patients sont retrouvés mutés contre 14% dans cette dernière, qui correspond au taux habituellement rapporté dans la littérature [171].
- Dans la population restreinte à Kras et Braf sauvage, les taux de réponse objective sont statistiquement différents à 3 mois selon le statut PI3KCA (57,9% pour les sauvages versus 33,3% chez les mutés, p=XX) mais non à 6 mois (21,1% versus 25%).
- Enfin, les mutations PI3KCA apparaissent délétères sur la survie sans progression (2,8 versus 9,8 mois, p= 0,017) dans notre étude, ce qui est en contradiction avec les résultats rapportés à l’ESMO 2009 (Figure 39). D’éventuels biais dans la sélection des patients, la différence de protocoles, l’intensification des doses de 5-FU et d’irinotecan et le contexte de deuxième ligne métastatique, pourraient expliquer en partie ces résultats contradictoires mais qui méritent réflexion sur l’intérêt futur à porter quant au positionnnement de la recherche des mutations de PI3KCA dans le contexte
Figure 39. Survies sans progression en fonction du statut des mutations de PI3KCA dans la population MapKinase sauvage.
La courbe rouge correspond à la population présentant au moins une mutation PI3KCA (5 patients ont 2 mutations simultanées sur l’exon 9 et 20).
Figure 40. Survies sans progression en fonction du statut des mutations de la voie des MAP Kinases et PI3 Kinase.
La courbe grise correspond à la population présentant au moins une mutation au niveau de Kras, Braf ou PI3K.
Quoi qu’il en soit, l’ensemble de la population de patients avec au moins une mutation au niveau de ces trois génes d’intérêt, représente près de 64,8% de l’ensemble (!) avec une survie sans progression presque trois fois moindre que la population de patients « sauvages »
(Figure 40). 0. 00 0. 25 0. 50 0. 75 1. 00 D_SSP 0 5 10 15 20 25 STRATA: I D_M=0 I D_M=1
A l’inverse, en cas d’absence de mutation pouvant interférer avec l’efficacité du cetuximab, les taux de réponses atteignent plus de 80 % pour le contôle de la maladie à 6 cycles (3 mois), dont 58 % de réponse objective (contre 25% si une mutation au moins est présente). Ces taux de réponses, on le rappelle en deuxième ligne métastatique, sont comparables avec ceux observés en première ligne dans la population Kras sauvage de l’étude CRYSTAL (84 % de contrôle de la maladie et 59% de réponse objective) [25]. Des taux très proches sont également retrouvés avec un schéma FOLFOX + Cetuximab (Etude OPUS), mais toujours en première ligne [28].
Ceci dit, si les taux retrouvés correspondent à ceux décrits dans la littérature et dans une étude de grande ampleur (CRYSTAL), mais de première ligne de traitement, il n’en est pas de même concernant le niveau de toxicités. Ainsi dans CRYSTAL et sur une médiane de traitement de 6 mois, ont été rapportés :
Bras A (FOLFIRI + Cetuximab) : 79% toxicité grade 3-4 dont 28% de
neutropénies (3% fébrile), 16% de diarrhée, 20% de toxicité cutanée et 2.5% de réaction à l’injection grade 3-4 (0.8% décès toxique – 0% au cetuximab)
Bras B (FOLFIRI seul): 61% toxicité grade 3-4 dont 25% de neutropénies (2%fébrile), 10% de diarrhée, 0.2% de toxicité cutanée et 0% de réaction à l’injection grade 3-4 (1% de décès toxique)
On le rappelle dans l’étude concernant la publication N°2 (parallèle au bras B), seulement 8,7% de toxicités de grade 3-4 étaient notifiés et dans l’étude « FOLFIRI intensifié + cetuximab » (parallèle au bras A) 14%. En dehors des toxicités strictement cutanée liées à l’utilisation du cetuximab, l’adaptation pharmacogénétique (5-FU et irinotecan) et pharmacocinétique (5-FU) apportent ainsi un gain évident en terme de qualité de vie pour le