Profils de toxicités de l’Oxaliplatine.

Les principales toxicités observées avec l’oxaliplatine sont représentées par une toxicité

digestive (nausées/vomissements) prévenues par l’utilisation de sétrons, une toxicité hématologique (surtout sur les lignées plaquettaire et granulocytaire), et une alopécie généralement de faible intensité (grade 1 dans 30% des cas). Mais c’est surtout la toxicité neurologique, dose-limitante, qui constitue la toxicité la plus sévère, pouvant potentiellement

entraîner un important retentissement sur la qualité de vie (gênes dans les gestes fins de la vie quotidiennes : écriture, fermeture des boutons de chemises, laçage, troubles de la marche par atteinte proprioceptive) et dont les traitements, pour les toxicités tardives, sont à la fois peu nombreux et peu efficaces (Lyrica°, Rivotril°). En outre cette complication impose le plus souvent des adaptations posologiques (à la baisse) de l’oxaliplatine, des interruptions de traitements, et finalement peut donc compromettre le bénéfice de l’ensemble du schéma

Neuropathie périphérique sensorielle.

Manifestations neurosensorielles aiguës.

Ce type de symptômes survenant généralement à la fin de la perfusion de 2 heures de l’oxaliplatine, ou dans les heures qui suivent, s’atténue spontanément après quelques heures ou quelques jours, et réapparaît fréquemment lors des traitements ultérieurs. Les symptômes neurosensoriels peuvent être déclenchés ou aggravés par une exposition à de basses températures ou par des contacts avec des objets froids. Ils se manifestent habituellement par une paresthésie, une dysesthésie ou une hypoesthésie transitoire. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée s’observe chez de 1 à 2 % des patients; il se traduit par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée, de suffocation, sans signe de détresse respiratoire (absence de cyanose et d’hypoxie), de laryngospasme ou de bronchospasme (absence de stridor et de sifflements).

Dysesthésies, paresthésies des extrémités et neuropathie périphérique.

La toxicité limitant la dose d’oxaliplatine est essentiellement neurologique. Son incidence est estimée à près de 70% des patients traités, d’intensité variable [140]. Elle se traduit par une neuropathie périphérique sensorielle caractérisée par une dysesthésie et/ou une paresthésie des extrémités, accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchée par une exposition au froid (85 à 95 % des patients).

La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s’accroît avec la répétition de ceux-ci. La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement. Cette gêne fonctionnelle, s’observant notamment par une difficulté à exécuter des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensorielle. Le risque de survenue d’une gêne fonctionnelle pour une dose cumulée d’environ 800 mg/m² (soit 10 cycles) se chiffre à 15 % ou moins. Les signes et les symptômes neurologiques s’atténuent dans la majorité des cas à l’arrêt du traitement.

Autres manifestations neurologiques

Au nombre des autres symptômes qui ont parfois été observés, on a signalé un dysfonctionnement des nerfs crâniens pouvant prendre la forme d’un événement isolé ou de plusieurs événements combinés, notamment un ptosis, une diplopie, une aphonie, une dysphonie, un enrouement, parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, une sensation anormale à la langue ou une dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, une

névralgie faciale, une douleur faciale, fasciculations, une douleur oculaire, une baisse de l’acuité visuelle, une altération du champ visuel, une cécité passagère (réversible après l'arrêt du traitement), une amaurose et une cécité monoculaire transitoire. Les manifestations suivantes ont également été observées : spasme massétérin, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, secousses musculaires, myoclonie, troubles de la coordination, démarche anormale, ataxie, troubles de l’équilibre et serrement/pression/inconfort/douleur dans la gorge ou dans la poitrine

A l’heure actuelle, aucun traitement n’a été validé pour prévenir cette complication. Des perfusions de Gluconate de Calcium et de Sulfate de Magnésium ont été proposées et pourraient constituer un début de solution [141] mais des études de plus grande ampleur sont encore nécessaires pour faire la démonstration de l’intérêt d’un tel dispositif préventif, et pour asseoir son implantation en pratique clinique courante. De nouveaux agents neuroprotecteurs (Xaliprodène, agent neurotrophique) ont également été testés avec des résultats encourageants dans la prévention de l’incidence de la neuropathie oxalino-induite [142], mais son développement reste hypothétique dans cette indication sans travaux de compléments définitifs.

Finalement les complications neurologiques de l’oxaliplatine sont si fréquentes et représentent un tel problème dans le gestion au quotidien d’un cytotoxique phare dans le traitement des cancers colorectaux, que d’importants efforts dans la compréhension de la physiopathologie de ces neuropathies ont été réalisés, cherchant à cerner des profils pharmacogénétiques de patients à « haut risque ». Les mécanismes impliqués dans la neurotoxicité induite par l’oxaliplatine restent encore à l’heure actuelle relativement obscurs. Cependant plusieurs hypothèses et observations peuvent être avancées.

 Les agents platinants, via la formation d’adduits sur l’ADN, pourraient affecter les axones, la myéline et les structures gliales des neurones, et spécialement au niveau des nerfs périphériques et des ganglions spinaux des racines postérieures de la moelle  Comme agents de type « métaux lourds», l’oxaliplatine est éliminé par des systèmes

enzymatiques impliquant particulièrement la Glutathione S-Transferase π 1 (GSTP1). Plusieurs polymorphismes retrouvés au sein du gène de cette enzyme, ont été investigués dans plusieurs études translationnelles dans le but de rechercher des

voie de recherche cherchant à cibler des polymorphismes à risque de la GSTP1 fait l’objet d’une des publications présentées dans notre travail de Thèse (Publication N°3)

 Des études biopsiques sur prélèvements nerveux préalablement exposés à l’oxaliplatine n’ont pas montré de corrélation entre les symptômes neurologiques présentés par les patients et une dégénérescence objective axonale [145]

 La neurotoxicité pourrait impliquer l’oxalate, produit par hydrolyse de l’oxaliplatine, qui est un chélateur du calcium et qui va interférer avec l’ouverture des canaux sodiques calcium-dépendants. Ces canaux sont impliqués dans la transmission du potentiel d’action des cellules excitables lors de la dépolarisation cellulaire et leur dysfonctionnement pourrait être responsable des manifestations neurotoxiques [146] ; des polymorphismes impliqués dans la voie du métabolisme de l’oxalate pourrait représenter une voie de recherche originale, notamment au niveau de l’enzyme

Glyoxylate AminoTransferase (AGXT) ; cette hypothèse a été explorée dans deux

des études présentées dans notre travail de Thèse (Publications N°3 et N°5).