3.1.
Mécanisme d’action des antirétroviraux
Toutes les étapes du cycle de réplication du VIH-1 sont des cibles potentielles des agents antirétroviraux (ARV) destinés à ralentir la réplication virale. Les ARV disponibles permettent de bloquer quatre étapes cruciales du cycle du virus qui sont l’entrée virale, la transcription inverse du génome viral, l’intégration, et la maturation des protéines (Figure 8).
À l’heure actuelle, 27 ARV sont approuvés par l’Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA : US Food and Drug Administration) pour le traitement de l’infection à VIH-1 et plusieurs sont encore en cours de développement. Ces ARV sont classés en 6 catégories selon leur mécanisme d’action. On retrouve les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI), les inhibiteurs non- nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INNTI), les inhibiteurs de protéase
(IP), les inhibiteurs de fusion (IF), les inhibiteurs d’entrée (IE) et les inhibiteurs d’intégrase (II) (Figure 8) (FDA 2013).
Figure 8. Mode d’action des différents agents ARV dans le cycle du VIH-1. Adapté de (Baudy et al. 2008).
3.2.
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse comprennent deux classes d’agents, les INTI et les INNTI.
Les INTI furent les premiers ARV approuvés par la FDA pour le traitement de l’infection à VIH-1. Les INTI agissent en tant que substrats alternatifs, ils entrent en compétition avec les nucléosides physiologiques et agissent en tant que terminateurs de chaine. Ils diffèrent des
nucléosides par absence du groupement 3′-hydroxyl, ce qui aboutit à l’arrêt de la transcription inverse suite à leur incorporation à la chaine d’ADN en cours de synthèse (Cihlar and Ray 2010).
Contrairement aux analogues nucléosidiques les INNTI se fixent directement et de façon non compétitive à proximité du site catalytique de la transcriptase inverse. Ceci résulte en un changement conformationnel de l’enzyme qui réduit fortement son activité catalytique de polymérisation (de Bethune 2010).
Tableau 1. Liste des inhibiteurs la transcriptase inverse par ordre d’approbation par la FDA (FDA 2013).
Classe Agents Abréviation Nom
commercial
Année d’approbation par la FDA
INTI Zidovudine AZT (ZDV) Ratrovir 1987
Didanosine ddI Videx 1991
Zalcitabine ddC Hivid 1992
Stavudine d4T Zerit 1994
Lamivudine 3TC Epivir 1995
Abacavir ABC Ziagen 1998
Tenofovir* TDF Viread 2001
Emtricitabine FTC Emtriva 2003
INNTI Nevirapine NVP Viramune 1996
Delavirdine DLV Rescriptor 1997
Efavirenz EFV Sustiva 1998
Etravirine ETR Intelence 2008
Rilpivirine RPV Edurant 2011
*Le Tenofovir est les seul analogue nucléotidique, tous les autres INTI sont des analogues nucléosidiques.
3.3.
Les inhibiteurs de la protéase
Les IP sont des composés qui se lient de façon très spécifique et avec une forte affinité au site actif de la protéase virale. Ils inhibent l’activité enzymatique et bloquent la production de virus infectieux par l’inhibition du clivage du précurseur polyprotéique Gag-Pol. Ceci résulte en la production de particules virales immatures non-infectieuses (Ammaranond and Sanguansittianan 2012).
Tableau 2. Les inhibiteurs de protéase par ordre d’approbation par la FDA (FDA 2013) Classe Agents Abréviation Nom commercial Année d’approbation
par la FDA
IP Indinavir IDV Crixivan 1996
Ritonavir RTV Norvir 1996
Nelfinavir NFV Viracept 1997
Saquinavir* SQV Invirase, Fortovase 1997
Amprenavir APV Agenerase 1999
Lopinavir/ritonavir LPV/r Kaletra 2000
Atazanavir ATV Reyataz 2003
Fosamprenavir FPV Lexiva 2003
Tiprenavir TPV Aptivus 2005
Darunavir DRV Prezista 2006
*le Saquinavir n’est plus en vente.
3.4.
Les inhibiteurs d’entrée
Les inhibiteurs d’entrée peuvent cibler les 3 étapes dans l’entrée virale qui sont (1) la liaison au récepteur CD4 cellulaire; (2) la liaison au corécepteur; et (3) la fusion des membranes. Pour l’instant seuls deux d’entre eux sont approuvés par la FDA et d’autres sont en cours d’étude. (Voir section 5 « La glycoprotéine de l’enveloppe et l’entrée virale »)
Tableau 3 Les inhibiteurs d’entrée par ordre d’approbation par la FDA (FDA 2013)
Classe Agents Abréviation Nom
commercial
Année
d’approbation par la FDA
Inhibiteur de fusion Enfivirtide T20 Fuzeon 2003
Antagoniste de CCR5 Maraviroc MVC Selzentry 2007
3.5.
Inhibiteurs de l’intégrase
Les inhibiteurs de l’intégrase (II) sont la classe la plus récente d’antirétroviraux utilisés dans le traitement du VIH-1. Tous les II interfèrent avec l’étape de transfert de brin dans l’intégration de l’ADN proviral nouvellement synthétisé. Ils se lient au site catalytique et inhibent le transfert de brin (Karmon and Markowitz 2013).
Tableau 4. Les inhibiteurs de l’intégrase par ordre d’approbation par la FDA (FDA 2013)
Classe Agent Abréviation Nom
commercial Année d’approbation par la FDA Inhibiteur du transfert de brin Raltegravir RTV Isentress 2007 Elvitegravir* GS-9137 Stribild 2012
*Elvitegravir est utilisé uniquement dans le cadre du médicament combiné Stribild (Elvitegravir/GS-9350/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate).
3.6.
La thérapie antirétrovirale combinée (cART)
La monothérapie était utilisée dès la découverte des premiers agents, à commencer par l’AZT en 1987. Malheureusement, la monothérapie aux INTI qui dura jusqu’en 1995, s’avéra peu efficace, les patients développant des résistances. À partir de 1996, les choses s’accélèrent avec d’abord la découverte que la bithérapie est plus efficace que la monothérapie (Hammer et al. 1996). La découverte des inhibiteurs de protéase (Cameron et al. 1998) suivie immédiatement par celle des INNTI, a ensuite propulsée le traitement vers à la thérapie antirétrovirale combinée (cART pour combination antiretroviral therapy). La cART est en général composé de deux INTI, et d’un INNTI ou un PI, et est maintenant le traitement standard proposé aux patients infectés par le VIH-1 (Thompson et al. 2010).
Grace à l’introduction de la cART, le nombre de cas de SIDA a drastiquement diminué, entre 1994 et 1998 le taux de SIDA en Europe a chuté de 30,7% à 2,5% et les maladies opportunistes devinrent une occurrence rare (Palella et al. 1998; Palella Jr et al. 2002).
La cART a en effet diminué la morbidité et la mortalité reliée au SIDA, allongeant considérablement la durée de vie des individus infectés, transformant la maladie en une maladie chronique (Ammassari et al. 2012; Palella et al. 1998).
Toutefois, la prise d’ARV n’éliminant pas le virus, les traitements sont pour la vie, ce qui peut réduire l’adhérence des patients. L’adhérence est un facteur crucial dans le succès du traitement ARV. En effet, la non-adhérence peut engendrer l’échec du traitement et l’apparition de résistances (Cadosch et al. 2012). Ce qui diminue la fourchette d’ARV disponibles aux patients.