Triméthoprime en association Tableau XLVI
Spécialités vétérinaires contenant le triméthoprime.
Nom déposé Principes Actifs Espèces cibles Forme Présenta-tion Labo. Public Prix DT PRIMAXYL SPIRA-MYCINE, TRIMETHO-PRIME
BV, VL Sol. Or Sachet 100 gr MEDIVET 12.500
2.3. Quinolones et les fluoroquinolones
Les quinolones et les fluoroquinolones sont des antibiotiques bactéricides d’origine synthétique avec une structure hétérocyclique azotée dérivant de la quinoléine [252].
L’introduction d’un atome de fluor dans la structure des quinolones a été à l’origine d’une amélioration considérable de leur pénétration intracellulaire. Elle a annoncé l’arrivée des fluoroquinolones, puissants antibiotiques capables de lutter contre une grande variété de germes chez l'homme et l'animal. Ce groupe est classé en 4 générations selon la chronologie d’apparition en thérapeutique :
- Première génération : Acide nalidixique, Acide oxolinique,
- Deuxième génération : Acide pipémidique, Fluméquine,
- Troisième génération : Enrofloxacine, Norfloxacine, Difloxacine, Danofloxacine, Marbofloxacine,
- Quatrième génération : Moxifloxacine, Sitafloxacine.
Indications - spectre d’activité - résistances
Les quinolones sont principalement indiquées en thérapeutique pour le traitement d'infections bactériennes provoquées par des germes sensibles à Gram+ ou Gram - . Ils sont indiqués pour le traitement des infections urinaires, digestives (diarrhées néonatales du veau, de l'agneau et du porcelet), des septicémies du veau, de l'agneau et du porcelet (quinolones de troisième génération) et les infections broncho-pulmonaires, des “pasteurelloses” au sens large des bovins, ovins et porcins, ainsi que des mycoplasmoses aviaires (quinolones de seconde et troisième génération).
Ils sont aussi indiqués pour le traitement des infections cutanées (pyodermites staphylococciques profondes).
Les doses habituelles d'utilisation des quinolones de première et seconde génération sont de l’ordre de 10 à 15 mg.kg-1, et celles de troisième génération entre 2 et 5 mg.kg-1.
Le spectre d’activité antibactérien dépend de la génération. La 1ère génération possède un spectre étroit couvrant les bactéries à Gram - . La 2ème génération a un spectre plus large, couvrant les Pseudomonas, les bactéries Cocci à Gram +,
55
les staphylocoques et les enterocoques. La 3ème génération avec son spectre encore plus large agit sur les bactéries à Gram + et à Gram - telle que les entérobactéries, Staphylocoques, les germes intra cellulaires (Mycoplasmes, Chlamydie, Brucelles). Les bactéries anaérobies sont résistantes à toutes les générations [167].
Les mécanismes de résistances aux fluoroquinolones sont principalement en relation avec des modifications de la cible, des modifications de la perméabilité et des systèmes de pompes à efflux [335].
L’acide nalixidique n’est plus utilisé en médecine vétérinaire, son emploi provoque une résistance croisée avec d’autres quinolones et d’autres antibiotiques tels que les céphalosporines, les tétracyclines et les phénicols. Conformément aux recommandations de l’Agence Européenne du Médicament (EMEA), les fluoroquinolones, doivent être réservées aux traitements de seconde intention.
Pharmacodynamie
Les quinolones agissent par inhibition des protéines (topoisomérases) qui stabilisent la structure tridimensionnelle de l’ADN bactérien, dont l’ADN gyrase. Les quinolones de 2ème et 3ème génération possèdent un « Effet Post Antibiotique ».
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique est influencée par le caractère acide faible ou amphotère, la liposolubilité et les propriétés chélatrices de ces molécules. Les quinolones sont rapidement et complètement résorbées (80-100%) Per os chez les monogastriques. Des concentrations sériques maximales sont atteintes 1 h après l'ingestion.
La résorption orale diminue en présence d'aluminium ou de magnésium présents dans les préparations anti-acides. La distribution tissulaire est large. Elles pénètrent bien au niveau des sécrétions bronchiques, des os et des cartilages ainsi que de la prostate.
Leur concentration élevée dans les macrophages et les neutrophiles contribue à concentrer l’antibiotique au niveau des sites siège d’une vive réaction inflammatoire. Elles sont partiellement métabolisées par le foie et excrétées sous forme active par la bile et les urines. Les concentrations urinaires peuvent être jusqu'à 10 fois supérieures à celles du plasma.
Contre-indications
L’usage des fluoroquinolones chez des animaux présentant des troubles articulaires ou de la croissance doit se faire avec la plus grande prudence si d’autres solutions thérapeutiques ne sont pas envisageables.
Effets indésirables
Les fluoroquinolones sont peu toxiques grâce à leur spécificité pour les topoisomérases bactériennes, différentes des topoisomérases animales.
56
Lors de traitement prolongé ou lors de surdosage en ces composés, une dégénérescence des cartilages de conjugaison au niveau des articulations supportant un fort poids peut être observée. Le risque dépend de l’âge des animaux : l’arthropathie apparaît chez les chiots de plus de 2 semaines et de moins de 8 mois pour les petites et moyennes races, et de moins de 12 à 18 mois pour les grandes races [224]. Des intolérances locales au point d’injection sont observées avec les sels sodiques à pH élevé, il faut donc diviser en 2 points d’injection. Les troubles nerveux sont les accidents les plus graves chez le veau lors de surdosage, on observe alors des troubles neuromusculaires et convulsions. Des troubles rénaux avec les quinolones à pKa > 6 s’observent, une précipitation au niveau des tubules rénaux provoquant une cristallurie chez le chien. Des réactions allergiques avec un œdème facial chez le chien peuvent être observées. Des effets toxiques au niveau de la rétine conduisant à la cécité ont été observés chez le chat lors de surdosages avec l’enrofloxacine.
Interactions
Les fluoroquinolones ont une action synergique avec la colistine, gentamicine et les β lactamines. Ils ont une action antagoniste avec les tétracyclines et les phénicols. La clairance hépatique d’autres médicaments métabolisés par le foie (théophylline) peut être réduite par l’administration des quinolones.
Spécialités disponibles en Tunisie
Fluméquine
Tableau XLVII
Spécialités vétérinaires contenant de la fluméquine
Nom
déposé Espèces cibles Forme Présenta-tion Labo.
Prix Public
DT FLUKEM 20% BV, OV, CP, VL Sol. Or. Fl. 100ml Fl. 1l INTERCHEM CEVA 110.05712.655
FLUMED BV, OV, CP, VL Sol. Or. Fl. 100ml Fl. 1l AFRIMED 11.000 96.450
FLUMEXYL
10 % BV, VL Pdre. Or Sachet 100gr MEDIVET 9.700
FLUMEXYL 50 % BV, VL Sol. Or. Fl. 100ml Fl. 1l MEDIVET 23.603 200.062
FLUMISOL BV, VL Sol. Or. Fl. 100ml Fl. 1l CEVA SANTE ANIMALE - FLUQUICK 50% BV, OV, CP, VL Pdre. Or Sachet 100gr CEVA SANTE ANIMALE 32.266
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Acide oxolinique
Tableau XLVIII
Spécialités vétérinaires contenant de l’acide oxolinique
Nom déposé Espèces cibles Forme Présenta-tion Labo. Prix Public DT INOXYL BV, VL Sol. Or. Fl. 1l BIOVE 46,114
OXINOL BV, VL Sol. Or. Sachet 100 gr MEDIVET 8.665
Enrofloxacine
Tableau XLIX
Spécialités vétérinaires contenant de l’enrofloxacine
Nom
déposé Espèces cibles Forme Présenta-tion Labo.
Prix Public
DT ENROFLOX 10 VL Sol. Or. Fl. 100ml AFRIMED 26.463
FLOXYNE 100 VL Sol. Or. Fl. 100ml CEVA
INTERCHEM 26.951
FOLEX VL Sol. Or. Fl.100ml Fl. 1l TIMPHARM 10.007 90.980
FOLEX
INJECTABLE BV Sol. inj. Fl. 100ml Fl. 50ml TIMPHARM 14.8607.800
OROFLOX 10% BV Sol. inj. Fl. 100ml Fl. 50ml TUNIVET 14,8609,400
OROFLOX 20% VL Sol. Or. Fl. 125ml Fl. 1l TUNIVET 172,80027,000
ROXYL 10% VL Sol. Or. Fl. 100ml
Fl. 1l MEDIVET
26.383 250.643
SYVAQUINOL
10% VL Sol. inj. Fl. 100ml SYVA SA 13,718
Danofloxacine
Tableau L
Spécialités vétérinaires contenant de la danofloxacine.
Nom
déposé Espèces cibles Forme Présenta-tion Labo.
Prix Public
DT ADVOCINE
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Marbofloxacine
Tableau LI
Spécialités vétérinaires contenant de la marbofloxacine
Nom déposé Espèces cibles Forme Présenta-tion Labo. Prix Public DT FORCYL BV Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL -
MARBOCYL 2% BV, PC Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL 27,092
MARBOCYL
10% BV, PC Sol. inj. Fl. 50ml VETOQUINOL 63,983 MARBOCYL FD
200mg CN, CT
Pdre. Sol.
inj. Fl. 20ml VETOQUINOL 37,814
MARBOCYL P
20mg CN Comp. Bte. 10 VETOQUINOL 19,599
MARBOX 10% BV Sol. inj. Fl. 100ml CEVA SANTE
ANIMALE 107,601
Fluoroquinolones en association Tableau LII
Spécialités vétérinaires contenant des Fluoroquinolones en association.
Nom
déposé Espéces cibles Principes Actifs Forme Présenta-tion Labo.
Prix Public DT COLIROXYL VL ENROFLOXACINE, COLISTINE Sol. Or Fl. 100 ml Fl. 1l MEDIVET 17.000 130.000
AURIZON CN MARBOFLOXACINE, CLOTRIMAZOLE, DEXAMETHASONE
Susp.
59
II. MEDICAMENTS ANTIPARASITAIRES
Les antiparasitaires sont les médicaments du traitement préventif ou curatif des infestations parasitaires. Ils appartiennent à des familles chimiques diverses en raison de la diversité des parasites : unicellulaires ou pluricellulaires, arthropodes, némathelminthes, plathelminthes…etc. Pour cette raison, les médicaments antiparasitaires font appel à des mécanismes d’action très différents.
Leur importance est fondamentale chez les espèces de production car les maladies parasitaires entraînent, bien plus que des mortalités, des pertes de production, notamment des retards de croissance, et sont susceptibles de transmettre des maladies animales (exemple : piroplasmoses à partir des tiques) et même un certain nombre de zoonoses.
Il faut aussi noter que l’aviculture moderne en poulailler, hors sol, n’a été permise que grâce à l’incorporation systématique d’anticoccidiens dans l’aliment de volaille.
On constate un développement des résistances des parasites à un certain nombre d’antiparasitaires, ces résistances qui concernent une majorité d’antiparasitaires, bien que globalement moins problématiques que celles en concernant les antibiotiques, obligent à mettre en place des stratégies de traitement pour limiter leur survenue. Ces résistances sont surtout préoccupantes pour les anticoccidiens, mais aussi pour les nématodicides chez les petits ruminants et vis-à-vis des petits strongles chez les équidés et elles concernent aussi les nématodes des petits ruminants et les petits strongles des chevaux.
1. Endo-ectoparasiticides (lactones macrocycliques)
Les endo-ectoparasiticides sont représentés par les macrolides antiparasitaires : un ensemble d’antibiotiques antiparasitaires d’origine naturelle, produits par des bactéries du genre Streptomyces, ou semi-synthétiques pour la plupart des dérivés, regroupant les avermectines et les milbémycines. Leur structure hétérosidique libère à l’hydrolyse une lactone macrocyclique, doués d’un spectre d’activité antiparasitaire large, avec une action autant vis-à-vis de certains parasites externes (insectes et acariens essentiellement) qu’internes (nématodes), possédant, sauf exceptions, une toxicité aiguë limitée.
Les milbémycines ne possèdent pas de représentant sur le marché tunisien.
« Endectocide » est un terme commercial créé par les laboratoires pharmaceutiques, résultat de la contraction des mots endo- et ecto-parasiticides, pour mettre en relief l’activité simultanée sur un certain nombre de parasites externes et internes.
1.1. Avermectines
Les avermectines sont des médicaments antiparasitaires, doués d’un spectre d’activité antiparasitaire large, vis-à-vis de parasites externes (insectes et acariens essentiellement) et internes (nématodes) [266].
Deux avermectines sont commercialisées en Tunisie : Ivermectine et doramectine.
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Les avermectines sont des substances liposolubles et neutres d’où la préparation de solutions dans des solvants organiques et ce qui explique leur affinité élevée pour le système nerveux des insectes.
Indications - spectre d’activité - résistances
Les avermectines sont employées en thérapeutique vétérinaire dans des indications très variées. Elles sont essentiellement utilisées pour lutter contre les nématodes et certains arthropodes chez les bovins et les carnivores domestiques. En Europe, la première indication des avermectines est la prévention du varron des bovins en “microdose” c.à.d. 20 μg.kg-1 au lieu de 200 μg.kg-1 (autorisation spéciale d’utilisation Hors AMM).
Elles sont indiquées pour le traitement des maladies parasitaires externes telles que : pulicose, phtiriose, hypodermose bovine ainsi que pour la gale des oreilles et la démodécie avec une moindre efficacité. Elles sont aussi indiquées pour le traitement des nématodoses digestives des bovins, ovins, porcins et carnivores (Ascaris).
Les macrolides antiparasitaires sont utilisés pour la prévention la dirofilariose canine : ivermectine à une dose de 6 μg.kg-1.
Les larves d’Hypoderma bovis et leurs larves L4 ainsi que les microfilaires de
Dirofilaria immitis sont particulièrement sensibles à ces substances.
L’absence de récepteurs GABA-ergiques chez les plathelminthes explique la résistance naturelle de ces parasites aux macrolides antiparasitaires.
Les indications antiparasitaires externes et internes sont représentées dans les tableaux LIII et LIV.
Tableau LIII
Indications antiparasitaires externes des macrolides endectocides antiparasitaires.
Insectes Acariens
Mouches Puces Poux Tiques Gales
+++* +++* +++ +* +++*
* les cibles possibles varient beaucoup selon les molécules et les conditions d’emploi.
Tableau LIV
Indications antiparasitaires internes des macrolides endectocides antiparasitaires.
Némathelminthes Plathelminthes
Ascarides Nématodes digestifs et pulmonaires
Dirofilaria immitis
(larves) Cestodes Trématodes
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En Europe, seuls quelques cas de résistance ont été mentionnés chez des ruminants (Haemonchus contortus, Teladorsagia circumcincta, Cooperia oncophora). Chez le poulain, des résistances sont suspectées chez Parascaris equorum.
Pharmacodynamie
Les macrolides antiparasitaires interfèrent avec les canaux à chlorures principalement glutamate-dépendants, secondairement GABA-dépendants des synapses, provoquant leur ouverture. Ils augmentent ainsi la perméabilité des membranes neuronales aux ions chlorures, ce qui conduit à une hyperpolarisation.
Cette action surtout adulticide se traduit par une paralysie spastique et la mort du parasite dans un délai de 24 heures environ.
Chez les nématodes, l’effet principal est l’inhibition du fonctionnement de la pompe pharyngée, empêchant le parasite de se nourrir [185].
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique est influencée par la liposolubilité, le caractère neutre et la stabilité de ces composés. Les macrolides endectocides, du fait de leur liposolubilité, sont résorbés aussi bien par voie orale que transcutanée. Ceci permet leur utilisation systémique dans des formes galéniques transdermiques (solutions “spot-on”) [291].
La résorption parentérale par voie sous-cutanée est à la fois plus complète et beaucoup plus lente que la résorption digestive, conférant des taux plasmatiques plus durables. La biodisponibilité parentérale par voie sous-cutanée est d’environ 60 % supérieure à la biodisponibilité orale. L’effet retard obtenu allonge la durée d’action de 4 à 5 jours par voie sous-cutanée. Vu le caractère hydrophobe de ces molécules, elles sont prises en charge au niveau du sang par l’albumine et des protéines de transport. Elles diffusent largement dans l’organisme, y compris dans des tissus peu vascularisés comme la peau, ce qui permet d’atteindre les larves localisées dans les tissus les plus profonds. Elles se concentrent dans les tissus riches en lipides notamment le foie et le tissu adipeux. Elles franchissent la barrière hémato-méningée mais sont immédiatement rejetées par des pompes à efflux sauf chez les chiens des races brachycéphales. Les macrolides endectocides subissent peu de biotransformations, ce qui concourt à leur persistance assez longue dans l’organisme.
L’élimination est lente et se fait en majeure partie par voie biliaire avec un cycle entéro-hépatique, ce qui contribue aussi à leur persistance dans l’organisme. Les demi-vies plasmatiques de ces molécules sont de plusieurs jours (3 jours chez les ruminants).
Contre-indications
L’ivermectine est contre-indiquée chez le chien à partir de 50 μg.kg-1, et d’une manière générale chez certaines races canines comme les colleys et les races brachycéphales. Cette sensibilité est due à une perméabilité inhabituelle de la barrière hématoméningée par absence d’une pompe à efflux (glycoprotéine P).
62
Effets indésirables
Leur tolérance générale est globalement excellente avec un indice thérapeutique compris entre 10 et 20 [266].
Lors d’utilisation hors AMM chez le chien de spécialités pharmaceutiques injectables à base d’ivermectine prévues pour les bovins, des accidents de toxicité graves, voire mortels sont parfois observés [261].
Les signes d’intoxication sont essentiellement des troubles nerveux d’excitation peu spécifiques en rapport avec leur action GABA-ergique sur les cellules nerveuses centrales, plutôt en hypo chez les bovins (prostration, ataxie, troubles d’équilibre), plutôt d’excitations chez les carnivores (trémulations musculaires, opisthotonos, mydriase, nystagmus, hypersalivation). En l’absence d’antidotes spécifiques, le traitement est uniquement symptomatique (diazépam, barbituriques) et éliminatoire.
Les accidents rapportés chez les bovins dans la prévention du varron sont similaires aux insecticides organophosphorés. Ils sont en rapport avec la lyse brutale des larves d’hypoderme consécutive au traitement, mais pas du tout avec l’antiparasitaire lui-même : paralysies liées à la mort des larves d’Hypoderma bovis dans le canal rachidien, œsophagites œdémateuses avec troubles de régurgitation et météorisation liées à la mort des larves d’Hypoderma lineatus
localisées dans la muqueuse de l’œsophage.
Les risques pour l’environnement des macrolides antiparasitaires sont en relation avec le spectre d’activité très large de ces molécules. Ils sont susceptibles de tuer un certain nombre d’organismes du sol, en particulier les coléoptères coprophages (bousiers) responsables du démarrage de la dégradation des bouses au pâturage et très vraisemblablement d’autres êtres de la faune du sol. Par ailleurs, les poissons et les organismes aquatiques sont très sensibles à ces substances [276]. Il est donc recommandé d’éviter de baigner des animaux traités dans des points d’eaux tels que lacs, étangs…etc.
Des LMRs ont été définies pour l’ivermectine, chez les bovins, les ovins et les équins dans la viande. Seulement pour l’éprinomectine et la moxidectine, une LMR a été fixée pour le lait.
Interactions
Les macrolides antiparasitaires sont parfois associés à des cestocides, (clorsulon, closantel, praziquantel) pour élargir leur spectre d’activité.
L’utilisation simultanée avec des benzodiazépines augmente la toxicité de chaque principe actif.
Précautions particulières
Il convient de prendre les mesures nécessaires pour éviter l’élimination de ces molécules dans le milieu extérieur à cause de leur toxicité pour l’environnement.
63
Spécialités disponibles en Tunisie
Ivermectine
Tableau LV
Spécialités vétérinaires contenant de l’ivermectine.
Nom
déposé Espèces cibles Forme Présenta-tion Labo.
Prix Public
DT EQUIMECTYL CV Pâte. Or. Seringues 6,42 g MEDIVET 15.000
EQVALAN PATE CV Pâte. Or. Seringues Bte. 20 6,42 g
MERIAL 617,166
EVIMEC 1% BV, OV, CP Sol. inj. Fl. 100ml Fl. 50ml TUNIVET 24,640 47,535
IVERMECTYL
1% BV, OV, DR Sol. inj. Fl. 100ml Fl. 50ml MEDIVET 43.990 63.292
IVERMECTYL OV Sol. Or Fl. 1l Fl. 5l MEDIVET 113.091 23.500
VERMEC 1% BV, OV Sol. inj. Fl. 50ml
Fl. 100ml TIMPHARM
26.990 50.038
IVERMED 1% BV, OV, DR Sol. inj. Fl. 50ml
Fl. 100ml AFRIMED
24.420 45.270
IVOMEC 1% BV Sol. inj. Fl. 50ml MERIAL 38.847
Ivermectine en association
Tableau LVI
Spécialités vétérinaires contenant de l’ivermectine en association.
Nom déposé
Espèces cibles
Principes
Actifs Forme Présenta-tion Labo.
Prix Public
DT
IVER-MECTYL F BV IVERMECTINE, CLORSULON Sol. inj. Fl. 50ml MEDIVET 32.000
EQVALAN DUO CV IVERMECTINE, PRAZIQUANTEL Pâte. Or. 1Seringue Bte 20 Seringues MERIAL 32,626 652,52 VERMEC
PLUS BV IVERMECTINE, CLORSULON Sol. inj. Fl. 100ml Fl. 50ml PHARM TIM- 26.990 54.891
64
Doramectine
Tableau LVII
Spécialités vétérinaires contenant de la doramectine.
Nom
déposé Espèces cibles Forme Présenta-tion Labo.
Prix Public
DT DECTOMAX BV Sol. inj. Fl. 200ml Fl. 50ml ZOETIS 215,586 58,604
2. Antiparasitaires externes
Les antiparasitaires externes regroupent des molécules utilisées principalement dans la lutte contre les parasites externes. Ils ne sont pas strictement synonymes d’insecticides et acaricides, puisqu’un certain nombre d’insectes sont des parasites internes (larves d’Hypoderma, œstres).
A l’intérieur de chaque groupe, les composés sont généralement classés en fonction de leur structure chimique.
Les antiparasitaires externes regroupent les principales familles suivantes : - Pyréthrinoïdes (perméthrine, deltaméthrine, cyperméthrine),
- Phénylpyrazolés (fipronil),
- Formamidines (amitraz),
- Néonicotinoïdes (imidaclopride),
- Analogues de l’hormone juvénile (méthoprène).
Les antiparasitaires externes à base d’organo-phosphorés anti-cholinestérasiques ne sont plus représentés en Tunisie suite au retrait d’AMM des spécialités à base de diazinon.
2.1. Antiparasitaires externes curatifs
Les antiparasitaires externes curatifs sont utilisés pour le traitement des infestations par les ectoparasites et reposent sur l’utilisation ponctuelle ou régulière des pyréthrinoïdes, phénylpyrazoles, formamidines et néonicotinoïdes [236].
2.1.1. Pyréthrinoïdes
On désigne sous le nom de pyréthrinoïdes un ensemble de composés organiques artificiels dérivés de l’acide chrysanthémique, esters comprenant un noyau cyclopropane, doués de propriétés insecticides notamment sur les mouches, les puces et les poux et possédant une toxicité aiguë normalement réduite et une absence de rémanence dans le milieu extérieur.
Trois molécules sont disponibles sur le marché tunisien : Perméthrine, Cyperméthrine et Deltaméthrine.
65
Ce sont des composés caractérisés par leur forte liposolubilité, l’absence de volatilité et leur instabilité chimique à l’oxydation et à l’hydrolyse [161].
Indications - spectre d’activité - résistances
Les pyréthrinoïdes sont indiqués en thérapeutique pour la lutte contre les entomoses (mouches et moustiques, puces, poux, phlébotomes, aoûtats, varroase des abeilles) et accessoirement contre les acarioses causées par des tiques et les gales de l’oreille (lapin) [266].
Les pyréthrinoïdes possèdent un large spectre d’activité sur les ectoparasites. Ils sont aussi bien insecticides qu’acaricides, mais sont ciblés commercialement surtout comme insecticides. Ils n’agissent que sur les insectes adultes ; du fait de ce mécanisme d’action sur le système nerveux des parasites, les pyréthrinoïdes n’ont aucune action ovicide. Leur action sur les poux et les tiques est faible, voire médiocre sur les gales.
Les indications des pyréthrinoides sont représentées dans le tableau LVIII. Tableau LVIII
Indications des pyréthrinoïdes.
Insectes Acariens
Mouches
Moustiques Puces Poux Tiques Gales