La β-lactone disubstituée I-038 a été synthétisée selon le Schéma 29.
Schéma 29 : synthèse de I-038.
La première étape est une réaction de Wittig,134 entre le bromure de phosphonium I-034 et le p-anisaldéhyde conduisant à I-035 avec un rendement de 96%, suivie d’une hydrogénation au palladium sur charbon dans le THF135 permettant d’obtenir I-036. La β-lactone I-038 est obtenue, via le thioester I-037, en utilisant la stratégie de Romo.68a,136 I-037 a été synthétisé avec un rendement de 73% et son éther d’énol silylé a pu être formé en ajoutant TESCl au thioester déprotoné par LiHMDS à -78 °C dans CH2Cl2. Enfin, ZnCl2 a été vitrifié en grande quantité et gardé sous argon afin de minimiser la quantité d’eau. Le thioester activé, séché sous vide, et le propanal fraîchement distillé, ont été ajoutés au chlorure de zinc anhydre dans CH2Cl2 et le mélange a été agité à température ambiante pendant 2 h 30. Cette réaction n’est pas totale : le thioester peut être retrouvé en fin de réaction et en cas de présence d’eau, l’acide carboxylique peut être isolé. Un rendement de 37% est obtenu pour les deux dernières étapes. Cette synthèse a permis d’obtenir I-038 avec un rendement global de 25% en cinq étapes. La configuration de la β-lactone a été déterminée par NOESY (Figure 13), montrant que cette dernière est trans, comme attendu selon la publication de Romo.68a
134 Gangjee, A.; et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 5329. 135
Gapinski, D. M.; et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2807. 136
Figure 13 : représentation des corrélations observées par NOESY sur I-038.
En 2012, Romo137 publie une étude du mécanisme d’action du ZnCl2 pour expliquer la sélectivité obtenue et met en évidence que la formation de la β-lactone est fortement dépendante de l’hémithiocétal de cétène silylé et de l’acide de Lewis utilisé, en terme de distribution de produits et de diastéréosélectivité. La présence du 2-pyridylthio (limitant les sous-produits en comparaison avec le thiophényle) et de ZnCl2 favorise la formation de la β-lactone trans. Le groupement 2-pyridylthio, en complexant le zinc de façon bidentate, permet d’augmenter la stabilité du complexe ainsi formé et entraîne une rigidité importante dans l’état de transition. Il montre par des expériences (RMN 1H), ainsi que par des calculs, qu’il y a d’abord formation du complexe avec ZnCl2 puis addition de l’aldéhyde, conduisant à un intermédiaire sous forme de β-lactone silylée (Schéma 30).
Schéma 30 : résumé de l’étude mécanistique de Romo.
En se basant sur le modèle de Zimmerman-Traxler pour l’obtention de l’hémithiocétal de
cétène, l’énolate (E) (Schéma 31, (a)) est obtenu majoritairement puisque la liaison N-Si (≈ 1,75 Å)138 est suffisamment longue pour que l’interaction 1,3 R/TMS soit plus faible que
l’interaction 1,2 R/S dans le cas de la formation de l’énolate (Z) (Schéma 31, (b)). L’obtention de la β-lactone trans s’explique par une gêne stérique plus faible dans le cas d’un chélatant cis par rapport à un chélatant trans (Schéma 31, (c)).
137
Zhao, C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 3084. 138
Schéma 31 : modèle de Zimmerman-Traxler pour l’obtention de l’hémithiocétal de cétène (a et b) ; état de transition conduisant à la β-lactone (c).
Nous avons ensuite synthétisé la β-thiolactone I-041, possédant les mêmes substituants que la β-lactone I-038, à partir de celle-ci (Schéma 32).
Schéma 32 : synthèse de la β-thiolactone I-041.
La β-lactone I-038 est ouverte en présence de thioacétate de césium139 (préparé préalablement à partir d’acide thioacétique et de carbonate de césium dans le méthanol) dans le DMF conduisant à I-039 avec un rendement de 61%. Cette ouverture s’effectue selon une SN2 exclusivement sur le carbone C4 grâce au contre-ion Cs+,140 ce qui induit une inversion de configuration. Ceci est confirmé par RMN 1H et 13C puisque l’attaque en C2 conduirait à la formation d’un thioanhydride (I-042) ou à
139
Smith, N. D.; et al. Org. Lett. 2003, 5, 1035. 140
ses produits d’hydrolyse présentant des déplacements chimiques très différents en α de l’hétéroatome (Figure 14).141
Figure 14 : déplacements chimiques pour I-039 et pour un composé de référence pour une ouverture en C2.
La fonction thiol est ensuite déprotégée par le monohydrate d’hydrazine dans l’acétonitrile de façon quantitative pour donner I-040. Nous avons préféré l’hydrazine à NaOH ou LiOH, car c’est une base réductrice qui limite la formation du disulfure.142 Enfin, l’acide carboxylique est activé par EDCI/C6F5OH dans CH2Cl2,99 permettant la fermeture de la β-thiolactone par attaque du soufre sur l’ester activé. Cette étape est effectuée à 0 °C afin de limiter les réactions intermoléculaires et I-041 est obtenu avec un rendement de 98%. Une expérience NOESY permet de confirmer que sa configuration est cis (mêmes corrélations que pour la β-lactone correspondante).
Afin de pouvoir comparer la β-thiolactone avec la β-lactone I-038, nous avons épimérisé I-041 par déprotonation/reprotonation en α du carbonyle (Schéma 33) selon la méthode utilisée par Romo sur les β-lactones.143 Ce dernier a testé différentes bases pour déprotoner une β-lactone disubstituée par des groupements alkyle en cis (solution tampon de triéthylamine/acétate d’ammonium, DABCO, DBU, HMDS, KHMDS, tBuOK dans BuOH…) mais une faible conversion et souvent une dégradation étaient observées. Sur la β-thiolactone I-041, un mélange non séparable de β-thiolactone trans/cis (80/20) I-043 a été obtenu à 98%. Ce résultat reflète plus un équilibre que la protonation cinétique de l’énolate, les β-thiolactones s’épimérisant facilement, même dans des conditions faiblement basiques.144 Le rendement global est donc de 14% sur neuf étapes.
Schéma 33 : inversion de configuration en C3 de la β-thiolactone I-041.
141
Rusch, M.; et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838. 142 Katz, L.; et al. J. Org. Chem. 1954, 19, 103.
143
Purohit, V. C.; et al. J. Org. Chem. 2006, 71, 4549. 144