138 et nombreux sous- sous-produits

Tableau 12 : différentes conditions d’activation de l’acide carboxylique testées sur I-133. L’ester de pentafluorophényle I-140 n’a pas été isolé, mais sa structure a été déterminée

uniquement sur la base de la RMN ¹H (CH2 en α de l’oxygène à 4,07 ppm et 3,99 ppm avec

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J = 11,5 Hz) du brut réactionnel et de l’IR. Nous avons ensuite examiné les systèmes d’activation classiques des acides carboxyliques pour la formation de β-(thio)lactones, PhSO2Cl et EDCI/C6F5OH

conduisant à des intermédiaires en plus de I-138. Les résultats les plus prometteurs ayant été obtenus avec TFAA, nous avons fait varier la base et les conditions de traitement (Tableau 12, entrées 5 à 8), les meilleurs résultats étant obtenus dans les conditions de l’entrée 8.

Une p-nitrobenzoylation effectuée sur le brut réactionnel (conditions de l’entrée 8) a permis de caractériser le dérivé acylé (I-143) de la β-thiolactone I-138 (Schéma 81).

Schéma 81 : dérivatisation de la β-thiolactone issue de I-133 effectuée sur le brut réactionnel. Connaissant le spectre RMN ¹H de I-134 et les constantes de couplage ²J pour I-133 et I-143, il a été possible de déterminer la nature des produits formés par analyse des bruts réactionnels.

Figure 33 : déplacements chimiques et constantes de couplage pour I-133 et ses produits de cyclisation.

La β-thiolactone I-138 ayant été isolée avec 10% de rendement dans les conditions de l’entrée 8 du Tableau 12, il est maintenant possible de comparer le spectre RMN ¹H du brut réactionnel après réaction avec le TFAA afin de déterminer les produits (et sous-produits) obtenus. Le composé I-133 a été mis en réaction dans CH2Cl2, avec Et3N (2 équiv.) et TFAA (1,04 équiv.), à température ambiante pendant 3 h 30 (Schéma 82) puis le milieu a été neutralisé avec Et3N et, après filtration sur silice avec CH2Cl2, un spectre de RMN ¹H du brut réactionnel révèle la présence de la β-thiolactone I-138 ainsi que celle de deux dérivés O-trifluoroacétylés, supposés par les valeurs du ²J = 11,3 Hz et 11,7 Hz caractéristiques d’un CH2 en α de l’oxygène d’un composé non cyclisé et par les déplacements chimiques élevés (4,68 ; 4,58 ppm et 4,55 ; 4,37 mppm) (Figure 34 et Figure 35).

Figure 34 : spectre de RMN ¹H partiel du brut réactionnel de la réaction Schéma 82.

Figure 35 : proposition de structure pour les produits formés lors de la réaction de I-133 avec TFAA. La purification du brut réactionnel, sans traitement aqueux, conduit à un mélange de I-141 et I-138. La méthylation de ce mélange par TMSCHN2, suivie d’une purification sur silice, donne I-146 avec désacétylation, comme le montre le changement de déplacement chimique du CH2 en α de l’oxygène (Schéma 83).

Schéma 83 : méthylation du mélange I-138 + I-141.

Le deuxième composé n’a pas pu être isolé mais a été identifié comme étant I-144 en traitant I-141 (contenant I-138) par EDCI/C6F5OH, le spectre de RMN du brut réactionnel étant superposable à celui obtenu à partir de I-133. (Schéma 84). Lors de la purification, la β-thiolactone I-138 et un sous-produit comportant un dérivé de l’EDCI ont été isolés, confirmant l’instabilité de I-144 sur silice. 3,07 ppm 2J = 8,9 Hz 3,71 ppm 2 J = 11,4 Hz 3,89 ppm 2J = 11,4 Hz 2,84 ppm 2J = 8,9 Hz 2,92 ppm 2 J = 14,3 ; 8,5 Hz 2,76 ppm 2J = 14,3 ; 8,5 Hz 4,35 ppm 2 J = 5,1 Hz 4,17 ppm 2 J = 5,1 Hz Et3NH+ Lactone Thiolactone Brut réactionnel 4,68 ppm 2 J = 11,3 Hz 4,58 ppm 2 J = 11,3 Hz 4,55 ppm 2 J = 11,7 Hz 4,37 ppm 2J = 11,7 Hz

Schéma 84 : cyclisation de I-141 en β-thiolactone I-144. Les résultats obtenus sont résumés Schéma 85.

Schéma 85 : résumé des résultats obtenus par activation de I-133 avec TFAA.

Suite à ces résultats, on peut supposer que la cyclisation 4-exo-trig, conduisant à I-134 et à I-138 (en bleu sur le Schéma 87) est lente en raison de l’encombrement stérique autour du carbonyle, des facteurs entropiques et électroniques favorisant la compétition avec la cyclisation 6-exo-trig (en rose sur le Schéma 87) conduisant, par un transfert du groupement acyle, à l’acide I-141 via I-147 (attaque initiale par le soufre) ou directement (attaque initiale par l’oxygène). Le transfert d’acétyle de S à O de ce type a été décrit dans la littérature une seule fois, en présence d’acide acétique (Schéma 86).¹⁸⁷ L’intermédiaire I-147 n’ayant pas été observé, on peut supposer que la réaction 6-exo-trig est plus rapide par l’oxygène. De plus, cette cyclisation via un cycle à six chaînons est favorisée par rapport à celle impliquant un cycle à quatre chaînons car ces derniers sont moins stables (plus tendus) et le carbonyle du TFA est le plus électrophile des deux.

Schéma 86 : transfert du groupement acétyle du soufre à l’oxygène.

En travaillant avec un excès de TFAA, on augmenterait la proportion de I-144 qui peut résulter de l’acylation de I-138 et/ou de la thiolactonisation de I-141.

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Schéma 87 : proposition d’un mécanisme pour la formation des différents produits obtenus. Cette stratégie nous a permis de montrer qu’en activant I-133 avec TFAA, la β-thiolactone I-138 est obtenue plus rapidement que la β-lactone I-134.

Dans l’optique de limiter la formation de sous-produits tels que ceux obtenus par activation au TFAA, nous avons souhaité favoriser l’attaque du nucléophile sur le carbonyle conduisant à un cycle à quatre chaînons. Pour ce faire, nous avons envisagé d’utiliser le chloroformiate d’éthyle, avec la triéthylamine comme base (Tableau 12, entrée 9). L’addition de l’alcool sur le chloroformiate conduisant à I-142, identifié par le déplacement chimique du CH2 en α de l’oxygène (4,20 ppm), est observée en plus de la formation de la β-thiolactone I-138. Nous avons aussi utilisé un composé possédant un carbone quaternaire en α la fonction carbonyle, le chlorure de pivaloyle mais cela a conduit à l’obtention de nombreux, sous-produits empêchant un suivi réactionnel, et à peu de β-thiolactone I-138 (Tableau 12, entrée 10).

Schéma 88 : essai d’activation de I-133 par le CDI.

Une autre idée consistait à isoler l’acide carboxylique activé, à le mettre en réaction en conditions suffisamment basiques pour déprotoner à la fois le thiol et l’alcool et à effectuer un suivi réactionnel dans ces conditions. Nous avons utilisé le CDI comme agent activant mais trois produits ont été identifiés, montrant qu’il n’est pas possible d’isoler cet intermédiaire I-148 (obtenu en mélange avec, entre autres, I-149) avec de bons rendements (Schéma 88). L’identification a pu être réalisée en partie grâce aux déplacements chimiques et aux constantes de couplage ²J des CH2 en α

du soufre et de l’oxygène qui doivent être du même ordre de grandeur pour I-133 et I-148, I-149 ayant été complètement caractérisé (RMN 1D et 2D, LCMS et IR).

2. Essais avec les acides 2-benzyl-3-hydroxypropanoïque et 2-benzyl-3-mercaptopropanoïque

Afin de comparer la vitesse de formation de la β-lactone et de la β-thiolactone après activation de l’acide carboxylique, nous avons souhaité effectuer un suivi cinétique par LCMS de cette réaction, en mettant en présence les molécules I-097, I-103 et un agent activant (Schéma 89).

Schéma 89 : compétition de (thio)lactonisation envisagée.

Comme montré dans le chapitre 3 de ce manuscrit, pour I-097, seule la réaction de Mitsunobu conduit au produit attendu, la β-lactone I-098 n’étant formée ni par activation avec EDCI/C6F5OH ni avec un chloroformiate. Inversement, la β-thiolactone I-104 n’a pu être obtenue que par réaction avec un chloroformiate, la réaction de Mitsunobu ne donnant pas le produit escompté.

Les conditions mises au point dans cette partie, à savoir, TFAA, Et3N dans CH2Cl2 ont été testées sur le composé I-103, conduisant à l’obtention de nombreux produits identifiés mais non isolés totalement propres (Schéma 90). I-150 résultant de la réaction entre Et3N et TFAA a été identifié par comparaison avec la littérature.¹⁸⁸ La formation de I-100, comme celle de I-151, est expliquée par une activation de l’acide carboxylique suivie d’un transfert d’acétyle sur le soufre par un mécanisme à six centres. SCOCF3, qui est un bon groupement partant, entraîne une élimination (ce problème avait été rencontré lors de l’activation par le chloroformiate dans la partie précédente). Enfin, I-152 résulte d’une double activation par le TFAA (au thiol et à l’acide carboxylique) suivie d’une élimination.

Schéma 90 : produits obtenus par réaction de I-103 avec TFAA, Et3N.

Un dernier test a été effectué, utilisant une activation avec PhSO2Cl en présence de Et3N. L’acide α,β-insaturé I-100 a été obtenu majoritairement ainsi qu’une faible quantité de produit cyclique I-153 (identifié, entre autre, en IR par νCO caractéristique des thioesters) (Schéma 91).

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Schéma 91 : essai d’activation de I-103 par PhSO2Cl.

Ces essais mettent en évidence la différence de comportement des β-lactones et β-thiolactones qui ne peuvent pas être obtenues dans des conditions similiaires, soulignant, dans le cas présent, que l’élimination est plus favorable que la thiolactonisation.

C. Conclusions et perspectives

Suite à cette étude, même si nous n’avons pas pu mettre en évidence un équilibre potentiel entre -lactone et -thiolactone, l’étude des bruts réactionnels, par IR et RMN 1

H, montre que la -thiolactone I-138 se forme plus rapidement que la -lactone I-134 puisque cette dernière n’a jamais été observée malgré les différents agents activants utilisés, contrairement à I-138 (Schéma 92).

Schéma 92 : bilan de l’étude de l’activation de I-133.

Lors de l’activation de I-133 au TFAA, nous avons pu identifier les sous-produits formés et montrer que la cyclisation 4-exo-trig, conduisant aux produits I-134 et I-138 souhaités, est en compétition avec la 6-exo-trig.