Ouverture par différents nucléophiles

1. Détermination des conditions de suivi cinétique

Forts de notre expérience de suivi cinétique acquise lors de l’étude de la réaction d’extrusion thermique de CO2 et COS, nous avons décidé d’utiliser la même technique pour cette étude. Nous

avons donc, dans un premier temps, mis en réaction les produits I-098 et I-104 en présence des différents nucléophiles afin de déterminer les conditions optimales.

a. Ouverture par le méthanol

Comme décrit dans la littérature,^179a lorsque la réaction est faite sans catalyseur, que le produit de départ soit I-098 ou I-104, le produit de polymérisation est observé, ainsi qu’avec une quantité stœchiométrique de base. Nous avons donc essayé avec une quantité catalytique de MeONa et l’ester méthylique I-107 a été obtenu de façon quantitative dans le cas de la β-lactone alors que la β-thiolactone est retrouvée intacte très majoritairement avec seulement des traces du produit d’ouverture (Schéma 66).

Schéma 66 : ouverture de β-(thio)lactone par MeOH en présence d’une quantité catalytique de MeONa.

L’ouverture de I-098 par le méthanol en C2 est confirmée par les déplacements chimiques de l’ester méthylique et du CH2 en α de l’oxygène qui sont conformes à ceux de la littérature¹⁸² et bien différents de ceux attendus pour I-108,¹⁸³ produit d’ouverture en C4 (Figure 24). De plus, en IR, notre produit présente une bande à 1728 cm^-1, caractéristique d’un ester, et celle d’un alcool à 3434 cm^-1.

Figure 24 : déplacements chimiques pour I-107 et I-108.

Si nous n’introduisons qu’une quantité catalytique de méthanolate de sodium lors de la réaction avec la β-thiolactone, le thiolate formé (pKa = 9-10) ne peut pas déprotoner le méthanol pour permettre à la réaction de se poursuivre. Cette dernière est donc arrêtée dès que les 10% de méthanolate sont consommés. Cette étude ne peut donc pas être réalisée dans des conditions compatibles pour I-098 et I-104.

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Peet, N. P.; et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 4015. 183

b. Ouverture par l’isobutylamine

L’ouverture des β-(thio)lactones par l’isobutylamine s’effectue dans CH2Cl2 à température ambiante. La β-lactone I-098 a été attaquée en C2, conduisant à I-109 avec un rendement de 72%. I-110, résultant de l’attaque en C4, est obtenu pur par précipitation dans l’acétate d’éthyle avec un rendement de 27%. Dans le cas de la β-thiolactone I-104, seul le produit I-111, correspondant à l’attaque au carbonyle, est observé avec un rendement de 35%, le disulfure I-112 étant aussi obtenu avec un rendement de 42% (Schéma 67). L’amine étant un nucléophile dur, l’ouverture des hétérocycles en C2 (site dur) n’est pas surprenante.

Schéma 67 : produits obtenus par ouverture des β-(thio)lactones avec l’isobutylamine. Dans le cas de la β-lactone, comme nous avons les deux produits possibles, l’attribution a été réalisée en se basant sur les déplacements chimiques en RMN et sur l’IR comme reporté Figure 25. La présence d’un anion carboxylate est caractérisée par la bande à 1586 cm^-1 sur le spectre IR du sel interne I-110.

Figure 25 : attribution de structure basée sur la RMN et l’IR pour I-109, I-110 et I-111.

Pour la β-thiolactone, en l’absence de comparaison, nous nous sommes intéressés, en IR, à la présence d’un pic caractéristique de l’amide à 1643 cm^-1 (thioester vers 1690 cm^-1) et du thiol à 2560 cm^-1 ainsi qu’au déplacement chimique du carbonyle à 172,8 ppm, qui par comparaison avec celui de I-109, correspond à un amide et non à un thioester (190-205 ppm) (Figure 25).

c. Ouverture par le n-butanethiol

Après plusieurs essais, afin de trouver les conditions optimales lorsque le n-butanethiol est utilisé comme nucléophile, la réaction est réalisée à 75 °C dans l’acétonitrile. La nécessité de chauffer, alors qu’avec l’isobutylamine, l’ouverture a lieu à TA, laisse supposer que la réaction est plus difficile avec le n-butanethiol qui pourtant devrait être plus nucléophile que l’isobutylamine. Dans les deux cas, l’ouverture du cycle est effectuée par une réaction de type SN2 (le thiol étant un nucléophile mou), conduisant à I-113 et I-114 avec des rendements, respectivement, de 8% et 54% (Schéma 68).

Schéma 68 : produits obtenus par ouverture de I-098 et I-104 par le n-butanethiol.

Dans le cas de la β-lactone, l’ouverture en C4 est confirmée en IR par la présence de la bande carbonyle à 1709 cm^-1 (thioester vers 1690 cm^-1) et la bande large caractéristique d’un acide à 3300 cm^-1, ainsi qu’en RMN ¹H et ¹³C par le déplacement chimique du carbonyle à 177,5 ppm (un thioester est attendu vers 190-205 ppm) et du proton de l’acide carboxylique à 10,52 ppm. Dans le cas de la β-thiolactone, le signal dû au SH en RMN ¹H est un singulet alors qu’il serait un triplet dans le cas d’une attaque en C2. La corrélation soulignée (double flèche rouge) est observée par HMBC et le déplacement du carbonyle du thioacide est cohérent avec celui de la littérature pour I-115 (Figure 26).¹⁸⁴

Figure 26 : caractéristiques spectrales de I-113 et I-114.

d. Choix de l’étalon interne et des conditions de réaction pour le suivi cinétique

Les différents produits ayant été obtenus, nous avons pu déterminer leur temps de rétention (TR) en LCMS et tester différents étalons internes (EI) afin d’en choisir un ayant un TR suffisamment différent de ceux des réactifs et produits et sans recouvrement avec ces différents composés. Les

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résultats sont répertoriés Tableau 10 ; seul le 1,3,5-triméthoxybenzène (TR = 2,51 min) présente les conditions requises pour être utilisé comme étalon interne.

Produit I-098 I-104 I-109 I-110 I-111 I-113 I-114

TR (min) 2,36 2,81 2,17 1,66 2,68 3,05 3,70

EI

TR (min) 2,29 2,51 3,05 3,10

Tableau 10 : temps de rétention des produits et des étalons internes potentiels.

Comme lors de l’étude d’extrusion thermique, nos molécules ne répondant pas bien en ionisation par électrospray, nous avons utilisé le mode APCI. Nos différents produits ne présentant que le groupement phényle UV-actif aux longueurs d’onde étudiées par la LCMS, nous avons pu établir une corrélation entre les pics UV et les pics de masse. Afin que les conditions réactionnelles soient identiques pour la β-lactone et la β-thiolactone, ces deux composés ont été mis en réaction dans des proportions 1:1 avec 0,5 équivalent d’étalon interne (le 1,3,5-triméthoxybenzène). L’ouverture avec le butanethiol a été réalisée avec dix équivalents de thiol, dans l’acétonitrile, à 75 °C, à une concentration de 0,08 M. Celle par l’isobutylamine a été faite avec cinq équivalents d’amine, dans CH2Cl2 à température ambiante, à la même concentration. Chacune de ces réactions est réalisée deux fois pour vérifier la reproductibilité de la méthode.

2. Résultats et discussion

Les Figure 27 et Figure 28 montrent les résultats obtenus au cours de cette étude.

Figure 27 : cinétique d’ouverture de β-(thio)lactones par l’isobutylamine.

Figure 28 : cinétique d’ouverture de β-(thio)lactones par butanethiol.

La β-thiolactone I-104 réagit plus rapidement avec ces deux nucléophiles que la β-lactone I-098. Plus particulièrement, la β-lactone ne réagit pas avec le butanethiol sur le temps étudié, alors que la β-thiolactone a un temps de demi-vie d’environ 5 h. En présence d’isobutylamine, I-104 possède un temps de demi-vie d’un peu plus de 2 min alors que I-098 réagit plus lentement ( 2 h),

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 % Lactone % Thiolactone % Produit lactone C % Produit lactone C' % Produit thiolactone D % composé t (h) % I-098 % I-104 % I-109 % I-110 % I-111 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 % Lactone % Thiolactone % Produit lactone (F) % Produit thiolactone (G) t (h) % composé % I-098 % I-104 % I-113 % I-114

conduisant, par contre, aux produits I-109 (attaque en C2) et I-110 (attaque en C4) dans les mêmes proportions sur le temps d’étude (Figure 27 et Figure 28). Un complément d’étude concernant ce chapitre est placé en annexe.