Structure et fonctions

La BHE se compose d'une monocouche de cellules endothéliales hermétiquement scellées, limitant ainsi le passage d’éléments du sang vers le cerveau et vice versa (Zlokovic, 2008). Cependant, l'endothélium cérébral permet une diffusion passive de l'oxygène du sang vers le cerveau, ainsi que du dioxyde de carbone du cerveau vers le sang, un échange essentiel pour le métabolisme et la régulation du pH au cerveau. De plus, toutes les molécules liposolubles de moins de 400 Da, et possédant moins de 8 liaisons hydrogène, sont en mesure de traverser la BHE par diffusion à médiation lipidique, qui consiste en un mouvement moléculaire via des canaux de tailles définies, à travers la bicouche lipidique membranaire (Persidsky et

al., 2006).

Les composantes structurales de l’endothélium cérébral confèrent les propriétés essentielles à la BHE, soit l’étanchéité, le transport de nutriments, l’élimination d’éléments toxiques, la transduction de signal, le trafic de leucocytes, ainsi que l'osmorégulation (Zlokovic, 2008). Pour ce faire, on retrouve : (1) des jonctions serrées (TJ) composées des occludines, claudines, zonula occludens (ZO) -1, ZO-2, ZO-3, cinguline, AF6 et 7H6; (2) des jonctions adhérentes (AJ) composées des cadhérines, caténines, vinculine et actinine; (3) des molécules d'adhérence de jonction (JAM), ainsi que des « Gap junctions » composées de « connexin hemichannels » (Abbott et al., 2010; Persidsky et al., 2006) (Fig. 10).De plus, les cellules endothéliales cérébrales présentent un cytoplasme d’une épaisseur uniforme comprenant très peu de vésicules pinocytotiques, une fenestration non-sélective réduite, une suppression des molécules d'adhésion des leucocytes, ainsi qu’un plus grand nombre et/ou volume de mitochondries comparativement à l'endothélium d'autres organes (Zhao et al., 2015). Or, la grande demande énergétique de ces cellules serait responsable de cette haute teneur en mitochondries, considérant l’importance du transport actif des nutriments vers le cerveau (Persidsky et al., 2006; Zhao et al., 2015).

À ce titre, puisqu’une polarité fonctionnelle existe entre les surfaces apicale et basale de l’endothélium cérébral, une grande variété de transporteurs est exprimée du côté luminal et/ou abluminal de la BHE (Zhao et al., 2015). D’abord, on retrouve les transporteurs d’efflux actif ou « active efflux », comprenant principalement des protéines du type « ATP-binding cassette » (ABC) exprimées majoritairement du côté luminal de l’endothélium cérébral (ElAli and Hermann, 2011) (Fig. 10). Ces transporteurs ABC sont des pompes d'efflux fonctionnant à l’ATP, ayant pour rôle primordial de limiter l’entrée de toxines et de métabolites endogènes au parenchyme cérébral, mais également des agents thérapeutiques, conférant ainsi une pharmacorésistance au cerveau (ElAli and Hermann, 2011; Zhao et al., 2015). Ensuite, on retrouve les systèmes « carrier-mediated transport » (CMT), regroupant des protéines de type « solute carrier » (SLC) ayant pour rôle de faciliter le transport trans-cellulaire d'une grande variété de molécules, notamment les hydrates de carbone, les acides aminés, les acides monocarboxyliques, les hormones, les acides gras, les nucléotides, les anions organiques, les amines, la choline et les vitamines (Zhao et al., 2015; Zlokovic, 2008) (Fig. 10). Toutefois, les

peptides et les protéines de plus grandes tailles sont incapables d’utiliser les systèmes CMT pour traverser la BHE. En ce sens, certains peptides, protéines régulatrices, hormones et facteurs de croissance parviennent à traverser la BHE via les systèmes « Receptor-Mediated Transport » (RMT) (Zlokovic, 2008). Dans le contexte de la MA, l’Aβ peut traverser la BHE pour rejoindre la circulation sanguine par ce type de système, notamment via la « low-density lipoprotein receptor-related protein-1 » (LRP1), ou même entrer dans le parenchyme cérébral via le « receptor for advanced glycation end products » (RAGE), dont l’expression sur l'endothélium cérébral est augmentée en conditions pathologiques (Deane et al., 2004b; Sagare et al., 2012b). Enfin, on retrouve les protéines du « Major Facilitator Superfamily », comprenant le « major facilitator superfamily domain-containing protein 2a » (MFSD2a), une protéine médiant l’entrée de l'acide docosahexaénoïque (DHA) au parenchyme cérébral, mais qui serait également impliquée dans le maintien de l’intégrité de la BHE (Ben-Zvi et al., 2014; Zhao et al., 2015). En fait, les propriétés structurales et fonctionneles de la BHE, principalement dues à la polarisation luminale et abluminale des récepteurs, enzymes et canaux ioniques sur l'endothélium cérébral, démontrent que la BHE est un système hautement dynamique, n’ayant comme seul objectif principal le maintien de l'homéostasie au cerveau.

Zlokovic, B. V. The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders. Neuron 57, 178–201 (2008).

Figure 10. Atlas moléculaire simplifié de la BHE.

(A) Jonctions serrées. Les claudines (claudine-3, -5 et -12) et l'occludine ont quatre domaines transmembranaires avec deux boucles extracellulaires. La molécule d'adhésion jonctionnelle A (JAM-A) et la molécule d'adhésion sélective des cellules endothéliales (ESMA) sont des membres de la superfamille des immunoglobulines (Ig). Les protéines Zonula occludens (ZO- 1, ZO-2 et ZO-3) et la protéine kinase sérine dépendante du calcium (CASK) sont des protéines adaptatrices cytoplasmiques de premier ordre qui contiennent des domaines de liaison PDZ pour l'extrémité C-terminale des protéines intramembranaires. La cinguline, la protéine multi-PDZ 1 (MUPP1) et la guanylate kinase associée à la membrane avec une orientation inversée du domaine d'interaction protéine-protéine (MAGI) sont des exemples de molécules adaptatrices de second ordre. Les molécules adaptrices de premier et second ordre ainsi que les molécules de signalisation contrôlent l'interaction entre les protéines intramembranaires et le cytosquelette à base d'actine/ligandine. Adhérence des jonctions. La cadhérine endothéliale vasculaire (VE-cadhérine) est la molécule clé. La molécule d'adhésion des cellules endotheliales plaquettaires 1 (PECAM-1) favorise l'adhésion homophilique. Les caténines (a, b, c) relient les jonctions d'adhérence au cytosquelette à base d'actine et de ligandine. (B) Transporteurs à médiation porteur. GLUT1, transporteur de glucose et monocarboxylate transporteur 1 (MCT1) pour le lactate existent à la fois aux membranes luminale et abluminale. Tous les acides aminés essentiels (AA) sont transportés par les systèmes L1 et y + sur chaque membrane. Cinq systèmes de transport dépendant de Na + interviennent dans l'élimination des AA non essentiels (ASC, A), des AA essentiels (LNAA), des acides excitateurs AA (EAAT) (par exemple, glutamate et aspartate) et AA (N), Glutamine) du cerveau. Les transporteurs facilitants xG et n sur la membrane luminale influencent l’efflux de glutamate, d'aspartate et de glutamine dans le sang. Transporteur d'ions. La pompe sodique (Na +, K + -ATPase) sur la membrane abluminale contrôle l'influx de Na + et l'efflux de K +. L'échangeur sodium-hydrogène sur la membrane luminale est un régulateur clé du pH intracellulaire. Le co-transporteur Na + -K + -2Cl- est localisé sur la membrane luminale. L'échangeur chlorure-bicarbonate existe sur chaque membrane. (C) Transporteurs d'efflux actifs. Les transporteurs d'efflux multidrogue à la membrane luminal limitent l’entrée de médicaments dans le cerveau. Les transporteurs à la membrane abluminale pourraient agir de

concert avec les transporteurs luminaux afin d’éliminer les médicaments du cerveau contenus dans l’ISF. La P-gp est exprimée sur chaque membrane. La protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) est sur la membrane luminale. Les protéines associées à la résistance multiple (MRP) sont exprimées principalement sur la membrane luminale. Le polypeptide transportant des anions organiques (OATP) 2 et 3 existe sur les membranes luminale et abluminale, respectivement. Le transporteur anionique organique 3 (OAT3) est sur la membrane abluminale. Transporteurs peptidiques et caveolae. Le système de transport peptidique 1 (PTS-1) sur la membrane abluminale agit comme médiateur de l'efflux des peptides opioïdes (par exemple des enképhalines) du cerveau. PTS-2 agit comme médiateur de l'efflux d'arginine-vasopressine (AVP). PTS-4 sur la membrane luminale nécessite le récepteur vasopressinergique 1 (V1) pour transporter AVP dans le cerveau. Les récepteurs de l'insuline (IR) et de la transferrine (TFR) se trouvent dans les membranes caveolaires. La caveoline-1 (Cav-1) pourrait être associée à des récepteurs (par exemple TFR), à des jonctions serrées (TJ) ou à des récepteurs de facteur de croissance, tel que le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (Flk-1).