La diète riche en gras

L’augmentation de la prévalence de l'obésité au Canada et aux États-Unis a suscitée une attention accrue en recherche et ce, principalement à cause des effets néfastes qui en découlent sur la santé, incluant les maladies cardiovasculaires, l’hypertension et le diabète de type II, augmentant ainsi de 10% à 25% le risque de développer la MA (Barnes and Yaffe, 2011). De plus, des études ont mis en évidence la contribution de l'obésité dans le déclin cognitif, tel qu’observé dans la MA, ainsi démontré par de fortes corrélations entre l'indice de masse corporelle (IMC) et le développement de la MA et ce, dans divers groupes d'âge (Hsu and Kanoski, 2014; León and Mitchell, 2013). En ce sens, l’obésité résultant d’une malnutrition constitue donc un facteur de risque dans le développement de la MA, dont les effets sur le cerveau font l’objet d’un nombre grandissant d’études depuis les dix dernières années (Freeman et al., 2014).

En fait, un régime alimentaire occidental peut engendrer une carence en éléments nutritifs, ainsi qu’une inflammation qui pourrait directement avoir un impact sur les fonctions cognitives. Or, il a été rapporté que la prévalence de la MA est plus grande dans les pays où la diète est élevée en calories, tandis qu’elle est plus faible chez ceux qui consomment principalement des aliments pauvres en gras (Barnes and Yaffe, 2011). De plus, des études épidémiologiques suggèrent que la diète riche gras constitue un facteur de risque majeur pour le développement

de la MA (Freeman et al., 2014), et ce risque est encore plus élevé chez les individus présentant l'APOE4 (Hsu and Kanoski, 2014). La diète riche en gras contient généralement des hauts niveaux d'hydrates de carbone simples, d’acides gras saturés et de cholestérol, induisant ainsi des perturbations métaboliques telles que l'hyperglycémie et l'hyperlipidémie (Hsu and Kanoski, 2014).

Or, la diète riche en gras exacerberait le phénomène du vieillissement, en altérant davantage la fonctionnalité du système immunitaire inné et de la vasculature cérébrale. En ce qui a trait au système immunitaire, il a été démontré qu’une hyperlipidémie induite par une diète riche en gras favorise l’inflammation systémique, entre autre en stimulant la production de leucocytes circulants dans le sang (Soehnlein and Swirski, 2013). Or, l’augmentation de la réponse immunitaire, comme l'inflammation, constituerait l'une des principales conséquences d'une diète riche en gras. En ce sens, plusieurs études suggèrent que l'augmentation de la réponse inflammatoire au cerveau (ou neuroinflammation) serait corrélée avec la perte de mémoire chez les patients atteints de diverses maladies, y compris la MA (Heneka et al., 2015). Chez la souris, la consommation d'une diète riche en gras engendre une neuroinflammation et un déclin cognitif (Julien et al., 2010), ce qui suggère que la diète riche en gras affecterait la progression de la MA en engendrant une réponse inflammatoire au cerveau.

Au niveau de la vasculature cérébrale, il a été démontré que la diète riche en gras a pour effet d’augmenter les niveaux de lipoprotéines de faible densité (LDL) dans la circulation sanguine, étant très susceptibles à l’oxydation. Ceci promouvoit la formation de LDL-oxydés (ox-LDL), soit une molécule hautement réactive associée à l’inflammation systémique et aux dommages/pathologies vasculaires, tel que l'athérosclérose (Franciosi et al., 2009; Hansson and Libby, 2006). En ce sens, la diète riche en gras augmente le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC), augmentant ainsi de 50% le risque de développer la MA chez ces personnes (Iadecola, 2013). De façon intéressante, une diète riche en gras pourrait également affecter le métabolisme du cholestérol au cerveau, qui serait impliqué directement ou indirectement (ex. : via APOE) dans la production, l’agrégation et le transport de l’Aβ à travers la BHE (Di Paolo and Kim, 2011) (Fig. 7). En ce sens, la diète riche en gras constitue un facteur de risque majeur associé à la MA, pouvant affecter divers aspects de l’homéostasie au cerveau et donc,

contribuer de différentes manières à la pathogénèse de la MA.

Di Paolo, G. & Kim, T.-W. Linking lipids to Alzheimer's disease: cholesterol and beyond. Nat. Rev. Neurosci. 12, 284–296 (2011).

Figure 7. Contribution du métabolisme du cholestérol et de l'apolipoprotéine E à la biogenèse, à la dégradation et l’assemblage du peptide Aβ.

Le cholestérol dans le cerveau est principalement dérivé de la synthèse de novo du réticulum endoplasmique (ER). De petites quantités de cholestérol à haute densité (HDL) peuvent également être livrées de la périphérie au cerveau, pouvant traverser la barrière hémato- encéphalique (BHE), tandis que les lipoprotéines de plus grande taille, telles que les lipoprotéines de faible densité (LDL) et les lipoprotéines de très faible densité (VLDL) sont incapables de le faire (montrées par la croix rouge). L'excès de cholestérol libre est converti en ester de cholestérol par l'O-acyltransférase 2 de stérol (ACAT, également connu comme acyl CoA: cholestérol acyltransférase 1). L'inhibition de la HMG-CoA réductase par les statines conduit à une diminution des taux d’Aß dans les modèles animaux, et l'inhibition de l'ACAT parvient à réduire les niveaux d’Aß par un mécanisme qui reste encore mal défini. Des particules de type HDL contenant de l'APOE inhibent l'agrégation de l’Aß, alors que l'APOE libre peut induire l'agrégation de l’Aß. La protéine liée aux récepteurs de la LDL (LRP) sert de récepteur neuronal pour l’APOE riche en particules lipidiques produites par l'astrocyte, en médiant leur internalisation dans les neurones où ils sont décomposés. ABCA1 (Membre de sous-famille A de la cassette de liaison à l'ATP, ou ABC), un régulateur de l'efflux de

cholestérol, modulerait les niveaux d’Aß dans les neurones.