L’élimination de l’Aβ à travers la BHE

Tel que mentionné, le transport à travers la BHE dépend de la solubilité, du poids moléculaire et de la taille de la protéine (Ballabh et al., 2004; Zlokovic, 2008). Malgré la petite taille des monomères d'Aß, ceux-ci ne parviennent pas à traverser librement la BHE, une structure hautement étanche due à la présence des protéines des TJ (Pahnke et al., 2014a) Or, le cerveau est doté de divers mécanismes sophistiqués médiant le transport de l’Aβ à travers la BHE. L’Aß est principalement transporté à partir de l'espace extracellulaire ou périvasculaire vers la BHE, pour ainsi rejoindre la circulation sanguine, et vice-versa (Zlokovic, 2011). Pour ce faire, il a été démontré que divers récepteurs et transporteurs exprimés du côté luminal et abluminal de la BHE seraient impliqués dans le transport de l'Aβ du cerveau vers la périphérie

(R Deane, RD Bell, A Sagare, BV Zlokovic, 2009; Zlokovic, 2004). Parmi ceux-ci, il a été démontré que les récepteurs aux LDL, soit principalement la protéine LRP-1, contribueraient au transport de l'Aβ à travers la BHE (Deane et al., 2004a; Tarasoff-Conway et al., 2015) (Fig. 14). Autrement, le récepteur RAGE contribuerait plutôt au transfert de l'Aβ à partir de la circulation sanguine vers le cerveau, de manière directe (Deane et al., 2003), soit en médiant l'entrée de monocytes chargés en Aβ au parenchyme cérébral, pouvant ainsi contribuer au développement de la maladie (Deane et al., 2012) (Fig. 14).

En ce sens, il a été proposé que l’accumulation d'Aβ au cerveau résulterait d’un déséquilibre entre sa production et son élimination, ce qui au niveau de la BHE, se traduirait entre autre par un dysfonctionnement du tandem LRP-1/RAGE impliqué dans le trafic de l’Aβ à travers la BHE (Deane et al., 2004b; 2004a; Pflanzner et al., 2011). Ces résultats ont permis de proposer le « Sink hypothesis », hypothèse décrivant que l’élimination périphérique de l’Aß favoriserait sa sortie du cerveau par l’entremise de ces transporteurs exprimés à la BHE, de sorte à rejoindre la circulation sanguine pour ainsi réduire les niveaux d’Aβ au parechyme cérébral (Bell and Zlokovic, 2009; Sagare et al., 2007). En s’appuyant sur cette hypothèse, l’immunomodulation des phagocytes en périphérie, notamment les monocytes, constituerait une avenue thérapeutique intéressante. Or, notre groupe a démontré que l’administration systémique chronique de M-CSF, une cytokine hématopoïétique pouvant moduler la réponse immunitaire, chez des souris transgéniques de la MA (APPswe/PS1), augmente significativement la capacité de phagocytose des monocytes, ce qui résulte en une diminution considérable des niveaux d’Aβ au cerveau, ainsi qu’à une amélioration des fonctions cognitives chez les animaux traités (Boissonneault et al., 2009).

De plus, on retrouve au niveau de la BHE les transporteurs de type « ABC », dont les protéines ABCB1, ABCG2 et ABCA1, où ABCB1 est exprimée du côté luminal de l’endothélium cérébral et constituerait un transporteur majeur de l'Aß du parenchyme cérébral vers la circulation sanguine (Cirrito, 2005; ElAli and Hermann, 2011; Wijesuriya et al., 2010) (Fig. 14). Tel que mentionné précédement, ABCB1 (ou Mdr-1) a pour rôle physiologique principal d’éliminer les éléments toxiques du cerveau, incluant l’Aβ. Du côté abluminal, on retrouve la protéine ABCA1, n’interagissant pas directement avec l’Aß, mais qui participerait à

son élimination par un mécanisme dépendant de l'APOE (Akanuma et al., 2008; ElAli and Rivest, 2013; Fitz et al., 2012). Plus précisément, il a été proposé que la protéine ABCA1 puisse médier la lipidation d’APOE, ce qui faciliterait son interaction subséquente avec l’Aß dans l'espace périvasculaire, rendant donc l’Aß plus accessible au transport par LRP1 ou ABCB1 (ElAli and Rivest, 2013). De plus, l’élimination de l’Aβ à travers la BHE impliquerait également la macroglobuline a2 (Α2M), ainsi que la protéine LDLR 2 (ou LRP2) et ce, lorsque LRP2 forme un complexe avec ApoJ (ou clusterine) (Pascale et al., 2011; R Deane, RD Bell, A Sagare, BV Zlokovic, 2009; Zlokovic, 2004) (Fig. 14). De plus, il a été proposé que l'enzyme IDE jouerait un rôle dans l’élimination de l’Aß médiée par la BHE, ce qui pourrait expliquer pourquoi la clairance de l’Aß à travers la BHE est sensible à l'insuline (Ito and Suda, 2014). Autrement, les transporteurs solubles, incluant les formes solubles de RAGE (sRAGE) et de LRP-1 (sLRP-1), contribueraient à limiter l’entrée de l’Aβ au cerveau de par leur fonction d’agents séquestrants, promouvant ainsi l’élimination périphérique de l’Aβ soluble (Zlokovic et al., 2010) (Fig. 14).

Tarasoff-Conway, J. M. et al. Clearance systems in the brain—implications for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 11, 457–470 (2015).

L’Aß peut entrer dans le cerveau via RAGE en tant que peptide libre dérivé du plasma, ou peut être transporté par des monocytes. Les agents séquestrants (transporteurs solubles qui chaperonnent l’Aß pour sa dégradation systémique) peuvent empêcher le passage de l’Aß de la circulation vers le cerveau. L’Aß est éliminée du cerveau par voie enzymatique ou par transport à travers la BHE. LRP1 agit comme médiateur de l'efflux d'Aβ et d'Aβ non lié à APOE2, APOE3 ou α2M du parenchyme cérébral vers le sang avec l'aide d'ABCB1; L'APOE4 inhibe ce processus de transport. L'Aß liée à la clonine est transportée par la LBP2 ou par la LRP2. Abréviations: α2M, α2-macroglobuline; Aß, amyloïde-β; ABCB1, « Multi-drug resistant protein » 1 ou Mdr-1 (également connue sous le nom de glycoprotéine P); APOE, apolipoprotéine E; BHE, barrière hémato-encéphalique; LRP, protéine liée aux récepteurs de LDL; RAGE, « receptor for advanced glycation end products » ; SAP, sérum amyloïde P; SLRP1, LRP1 soluble; SRAGE, forme soluble de RAGE.

En ce qui a trait aux facteurs limitant la capacité d’élimination de l’Aβ par la BHE, il a été proposé que l’altération de l'expression ou de l'activité des transporteurs exprimés à l’endothélium cérébral, étant intimement associé à l'intégrité neurovasculaire, contribueraient significativement à l’accumulation de l’Aβ au cerveau et donc, au développement de la MA (Zlokovic, 2011; 2005). Il a été rapporté que l’expression des transporteurs impliqués dans l’élimination de l’Aβ vers la circulation sanguine, tels que LRP1 et ABCB1, était significativement diminuée, alors que l'expression du transporteur RAGE impliqué dans l’entrée de l’Aβ au cerveau est augmentée dans la MA (Pahnke et al., 2014b; Wijesuriya et al., 2010; Zlokovic, 2011). De plus, il a été démontré que l’établissement d’un environnement propice au stress oxydatif serait associé aux changements dans les niveaux de sLRP-1, ainsi que dans son affinité pour l’Aß, promouvant ainsi potentiellement l'entrée d'Aβ périphérique vers le cerveau via le transporteur RAGE (Tarasoff-Conway et al., 2015; Zlokovic et al., 2010). Autrement, puisque APOE serait impliqué dans le transport de l’Aß du cerveau vers la périphérie via la protéine LRP1 (Kanekiyo et al., 2014; Verghese et al., 2013), il est démontré que l’isoforme APOE4 serait la moins efficace des isoformes d’APOE pour médier l’élimination de l’Aß, ce qui coincide avec le risque génétique associé au développement de la forme sporadique de la MA (Mahley et al., 2006; Pankiewicz et al., 2014) (Fig. 14).