Tel que mentionné précédemment, l’étude du rôle de la vasculature cérébrale, ainsi que de l’immunité innée dans la pathogenèse de la MA succite un grand intérêt de la part de la communauté scientifique, ayant d’ailleurs mis en évidence leurs contributions dans le développement de la maladie et ce, autant dans divers modèles murins transgéniques que dans des études chez les patients atteints de la MA. En fait, en considérant son rôle primordial dans le maintien de l’homéostasie au cerveau, impliquant notamment l’apport en nutriments et l’élimination des éléments toxiques, la dysfonction de la vasculature cérébrale contribuerait ainsi grandement à la pathologie de la MA. En parallèle, l’altération de l’activité de phagocytose des microglies et/ou monocytes, entre autres impliqués dans l’élimination de l’Aβ au cerveau, aurait également une implication importante dans le développement et la progression de la MA. Ainsi, la compréhension des mécanismes impliqués dans le dysfonctionnement de ces deux systèmes biologiques cruciaux, permettrait ainsi d’élucider leurs contributions exactes dans les cascades neurogénératives observées dans la MA. En fait, l’hypothèse générale de cette thèse repose sur le concept d’homéostasie au cerveau, où l’on observe une implication conjointe de la vasculature cérébrale et de l’immunité innée afin de maintenir un environnement sain aux neurones, entre autre en participant activement dans l’élimination de l’Aβ au cerveau (Fig. 20). En ce sens, puisque la fonctionnalité de la vasculature cérébrale et de l’immunité innée est cruciale, l’objectif ultime résiderait dans le développement de moyens préventifs ou thérapeutiques afin d’assurer le bon fonctionnement de ces deux systèmes, pour ainsi limiter, ralentir ou même arrêter le développement et la progression de cette terrible maladie.
Schéma réalisé par Peter Thériault, 2013. Adapté en 2016. Figure 20. Hypothèse de travail.
Notre hypothèse propose que le dysfonctionnement de deux systèmes cruciaux pour le maintien de l’homéostasie du cerveau, soit la vasculature cérébrale et l’immunité innée, contribuerait à la pathogénèse de la MA. Plus précisément, les facteurs de risques bien connus de la MA, soit l’âge et la diète riche en gras, affecteraient conjointement la fonctionnalité de la BHE, ainsi que celle des phagocytes mononucléaires (monocytes et microglies), de sorte à promouvoir l’accumulation du peptide Aβ au cerveau, et ultimement, induire des déficits cognitifs. Pour identifier les mécanismes régissant la dysfonction de ces systèmes et ainsi étudier leurs rôles dans les cascades neurodégénératives observées dans la MA, nous avons réalisé trois études distinctes, chacune constituant un chapitre, visant à moduler la fonctionnalité de ces deux systèmes biologiques. Pour ce faire, nous avons : (1) induit artificiellement la défaillance de la vasculature cérébrale, ensuite nous avons (2) modulé la réponse immune innée, et enfin, nous avons (3) induit la dysfonction de ces systèmes via l’exposition à deux facteurs de risques majeurs, soit l’âge et la diète riche en gras.
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Chapitre 3 :
L'hypoperfusion cérébrale jouerait un rôle important dans l’initiation de la pathogénèse de la MA. En fait, il a été proposé que l’hypoperfusion cérébrale précèderait et contribuerait à l'apparition précoce des symptômes cliniques de la MA (Ruitenberg et al., 2005). Or, en se basant sur l'hypothèse vasculaire à « deux-coups », l’hypothèse pour cette étude est que le dysfonctionnement de l’UNV, induit par l'hypoperfusion cérébrale chronique légère, contribuerait à l’initiation de la pathogenèse de la MA en favorisant le dépôt et l'agrégation de l’Aβ au cerveau.
Chapitre 4 :
L'activateur du plasminogène tissulaire (t-PA) est une protéase qui convertit le plasminogène en plasmine, une enzyme originalement impliquée dans la dégradation de la fibrine, mais qui serait également impliquée dans la dégradation des microagrégats d’Aß (Melchor et al., 2003). En parallèle, il a été démontré que le t-PA agirait comme une cytokine anti-inflammatoire et ce, indépendamment de son activité protéase (Stringer, 2000). De plus, la colocalisation de la microglie avec l'expression et l'activité de t-PA autour des plaques d’Aß a été rapportée dans le cerveau des souris transgéniques de la MA, suggérant ainsi l’implication potentielle de t-PA dans l’élimination de l’Aß (Melchor et al., 2003). Puisque le système t-PA/plasmine serait inefficace dans la MA, ce dernier constituerait donc une cible thérapeutique intéressante afin de ralentir la pathogenèse et/ou la progression de la MA (S. B. Oh et al., 2014). En ce sens, l’hypothèse pour cette étude s’appuie sur le double potentiel thérapeutique de t-PA, soit son activité enzymatique impliquée dans la dégradation des microaggrégats d’Aβ, ainsi que son rôle de cytokine anti-inflammatoire, pouvant ainsi contribuer à limiter la progression de la MA. Pour ce faire, nous avons étudié le potentiel thérapeutique d'Activase®, un t-PA recombinant (rt-PA) approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de l'AVC ischémique, dans la modulation de la pathologie de la MA chez la souris APPswe/PS1.
Chapitre 5 :
Le dysfonctionnement de la BHE, ainsi que l'activation exacerbée de voies pro-inflammatoires au cerveau sont des éléments reconnus comme contributoires dans la pathogenèse de la MA. Or, l'âge et l'alimentation riche en gras (ex. : diète de type « western »), deux facteurs de risques majeurs étant associés au développement de la MA, contribueraient au dysfonctionnement de la BHE et exacerberaient la réponse inflammatoire (Soehnlein and Swirski, 2013; Zlokovic, 2011). En ce sens, en se basant sur l'hypothèse vasculaire à « deux- coups », l’hypothèse pour cette étude est que le dysfonctionnement de l’UNV, induit par l'âge et la diète riche en gras, exacerberait la progression de la pathologie de la MA en promouvant l’accumulation de l’Aβ au cerveau, de sorte à accélérer les déficits cognitifs chez la souris APPswe/PS1.