Stress oxydant et dysfonction endothéliale postprandiale

Le stress oxydant est considéré comme un mécanisme majeur impliqué dans le développement et la progression de l’athérosclérose. De façon très intéressante, dès la phase postprandiale, deux démarches complémentaires ont permis de mettre en évidence une forte contribution de la production d’espèces réactives de l’oxygène dans l’établissement de la dysfonction endothéliale induite. Une première approche a consisté en l’évaluation directe de marqueurs circulants de stress oxydant dans la phase postprandiale, permettant ainsi de caractériser différents phénotypes de stress oxydant postprandial. D’autres investigateurs ont plutôt examiné le potentiel de traitements vitaminiques antioxydants à réduire la dysfonction endothéliale postprandiale.

3.2.1. Marqueurs de stress oxydant postprandial

Avant d’aborder l’analyse des différentes études ayant mis en évidence un stress oxydant postprandial, deux points importants sont à souligner. En premier lieu, il convient de rappeler que la notion de stress oxydant implique non seulement la production de ROS par différentes sources exogènes et endogènes, mais aussi les systèmes antioxydants endogènes s’opposant à la rupture de l’homéostasie redox. Pour avoir une indication plus juste du stress oxydant induit, l’observation de 2 systèmes sera souvent nécessaire. En deuxième lieu, les techniques de quantification des systèmes oxydants et antioxydants comportent souvent de sérieuses limites de spécificité et de précision, accentuées par la demi-vie souvent courte des espèces radicalaires. Ainsi, l’utilisation de plusieurs méthodes évaluant le stress oxydant au niveau de plusieurs compartiments cellulaires et tissulaires sera souvent recommandée.

De façon générale, les produits issus de la peroxydation lipidique tels le malondialdéhyde (MDA) et les isoprostanes F-2 sont les marqueurs les plus utilisés pour évaluer le stress oxydant, et se sont révélés être particulièrement approprié à la mesure du stress oxydant dans la situation postprandiale (Tableau 5)(Ceriello et al. 1998; Schinkovitz et al. 2001; Tushuizen et al. 2006; Devaraj et al. 2008). En effet, plusieurs études ont observé une augmentation postprandiale des concentrations plasmatiques des TBARS (Index de peroxydation lipidique) chez des sujets atteints de diabète de type 2 mais aussi chez des sujets sains après un repas hyperlipidique (Ceriello et al. 1998; Anderson et al. 2001; Tushuizen et al. 2006; Devaraj et al. 2008). Ces études ont alors émis l’hypothèse que la charge de peroxydes lipidiques contenus dans le repas hyperlipidique pourrait dépasser la capacité de la glutathion-peroxydase gastro-intestinale, lors de l’absorption lipidique, expliquant les peroxydes lipidiques retrouvés dans la circulation. Cette hypothèse semble être en accord avec la diminution des taux plasmatiques de glutathion peroxydase et de la capacité antioxydante totale plasmatique observée après des repas hyperlipidiques, chez des sujets sains (Tsai et al. 2004; Signori et al. 2008; Tyldum et al. 2009). Cependant, étonnamment, une étude a montré que lorsque l’on augmentait les doses de peroxydes lipidiques contenus dans les repas hyperlipidiques (huiles utilisées à plusieurs reprises pour la friture), on amplifiait l’altération postprandiale de la FMD sans modifier les concentrations plasmatiques en TBARS (Williams et al. 1999). En outre, deux autres études n’ont rapporté aucun effet de la qualité des huiles utilisées sur la fonction endothéliale postprandiale (Williams et al. 2001; Rueda-Clausen et al.

2007). Ainsi, nous pouvons émettre de sérieuses réserves quant à la validité de l’hypothèse de la contribution au stress oxydant postprandial, des peroxydes présents dans le repas hyperlipidique.

De façon intéressante, deux études ont montré qu’une augmentation de la production de ROS par les leucocytes était observée lorsque ces derniers étaient prélevés après un repas hyperlipidique (Bae et al. 2001; Tripathy et al. 2003). Au regard de la forte localisation tissulaire et cellulaire des systèmes oxydants et antioxydants (Dikalov et al. 2007), de nombreuses études restent à réaliser afin de savoir comment se caractérise le stress oxydant postprandial au niveau de tissus cibles, et notamment de l’endothélium vasculaire, d’autant plus que plusieurs traitements vitaminiques ont prouvé leur efficacité à limiter la dysfonction endothéliale postprandiale.

3.2.2. Supplémentation d’antioxydants et dysfonction endothéliale postprandiale

L’équipe de Plotnick a été la première à démontrer que l’ingestion de 1g de vitamine C et de 800UI de vitamine E, juste avant l’ingestion d’un repas hyperlipidique, prévenait complètement l’altération de FMD observée après l’ingestion du repas hyperlipidique seul (Plotnick et al. 1997). De plus, il a été montré que la coadministration de ce même mélange vitaminique à un repas hyperlipidique ou hyperglucidique induisait (Tableau 6) aussi une réduction de l’expression postprandiale de marqueurs proinflammatoires et de molécules d’adhésion chez des sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2 (Nappo et al. 2002). Les vitamines antioxydantes semblent pouvoir exercer un effet protecteur sur plusieurs paramètres de la fonction endothéliale (FMD et inflammation à bas bruit). Cependant, il est intéressant de noter que lorsque les vitamines sont administrées de façon isolée, vitamine E ou vitamine C seules, à des doses équivalentes, les effets protecteurs sur la fonction endothéliale vasculaire semblent plus marqués pour la vitamine C, que pour la vitamine E (Pleiner et al. 2002; Bae et al. 2003; Blendea et al. 2005; Anderson et al. 2006). En outre, cet effet bénéfique des vitamines semble être plus efficace dans le cas de combinaisons vitaminiques, que ce soit lors d’une co-administration avec le repas hyperlipidique ou d’un prétraitement vitaminique sur une période d’une semaine à 1 mois (Bae et al. 2003; Esposito et al. 2003; Anderson et al. 2006). En effet, Plotnick a également rapporté, chez des sujets sains, qu’une supplémentation vitaminique, sur un période de 1 mois et sous forme de jus de fruits associés à des extraits de plantesréduisait l’altération postprandiale de la FMD (Plotnick et al. 2003).

Une autre étude a montré qu’une supplementation à des doses élevées en antioxydants (vitamine C, vitamine E et N-acétylcystéine) pendant une période de 15 jours, réduisait l’augmentation postprandiale de VCAM-1 et vWF chez des sujets atteints de diabète de type 2 (Neri et al. 2005). Notons aussi que l’incubation d’anneaux aortiques, en présence d’antioxydants tels le glutathion (réduit) ou la N-acétylcystéine, supprime la chute de vasodilatation dépendante de l’endothélium induite par l’addition lipoprotéines remnants (Doi et al. 1999). L’ensemble de ces études suggèrent que le stress oxydant postprandial est le mécanisme explicatif majeur impliqué dans la dysfonction endothéliale postprandiale (Sies et al. 2005).

3.2.3. Stress oxydant postprandial et dégradation oxydative du NO

Des études in vitro utilisant des cellules endothéliales en cultures et des anneaux aortiques ont démontré que de fortes doses d’acides gras libres ou de glucose induisaient directement une production de ROS au niveau de l’endothélium et plus particulièrement au niveau mitochondrial (Graier et al. 1999; Inoguchi et al. 2000; Nishikawa et al. 2000; Quijano et al. 2007). De nombreuses hypothèses ont été formulées concernant la nature, les sources de ROS et les cibles impliquées dans l’altération de la fonction vasculaire. Dans notre fenêtre d’étude qu’est la phase postprandiale, l’hypothèse de l’inactivation du NO par les ROS produits et la production de peroxynitrites, nous apparait particulièrement pertinente. En effet, l’équipe de Ceriello a rapporté dans plusieurs études, une augmentation postprandiale de la 3- NT plasmatique (+30%), 2h après l’ingestion de repas hyperlipidiques et/ou de charges glucidiques, chez des sujets sains et des sujets atteints de diabète de type 2 (Fig.38), par rapport aux valeurs observées à jeun (Ceriello et al. 2002a; Ceriello et al. 2002b; Ceriello et

al. 2004). Cette augmentation postprandiale de la 3-NT plasmatique ainsi que la diminution

de la FMD se retrouvent prolongées, 5h après le repas hyperlipidique, uniquement chez les sujets atteints de diabète de type 2 (Ceriello et al. 2002b).

Ce stress nitrosant postprandial suppose une diminution postprandiale de la production/biodisponibilité du NO. En testant que la vasodilatation endothélium-dépendante était principalement NO-dépendante, de nombreuses études ont suggéré qu’une diminution de la production et/ou biodisponibilité du NO était impliquée dans l’altération de fonction endothéliale postprandiale induite par un repas hyperlipidique ou hyperglucidique.

Cependant, pendant la phase postprandiale, le métabolisme du NO n’a été que très peu exploré. Une étude a montré que, chez des sujets atteints de diabète de type 2, une augmentation significative de l’ADMA plasmatique (+140%) était observée 5h après l’ingestion d’un repas hyperlipidique, par rapport un « low fat meal ». Une corrélation entre la diminution de la FMD et l’augmentation de l’ADMA a été rapportée, suggérant une contribution de cet inhibiteur de la NOS à l’altération postprandiale de la fonction endothéliale (Fard et al. 2000). Cependant, chez des sujets sains, aucune variation postprandiale de l’ADMA plasmatique n’a été observée après un repas hyperlipidique (Cortes et al. 2006). Afin de comprendre comment le NO, molécule clé dans l’homéostasie vasculaire, est modulé lors de la dysfonction endothéliale postprandiale, une évaluation d’autres marqueurs de la production et de la biodisponibilité du NO restent à réaliser, pendant la phase postprandiale,

Bien que les mécanismes n’aient pas encore été élucidés, il est communément admis que l’hyperlipidémie et l’hyperglycémie induisent une dysfonction endothéliale via des phénomènes délétères de stress oxydant et d’inflammation à bruit. De façon intéressante, des supplémentations en certains acides aminés jouant un rôle important dans la synthèse du NO ou encore dans l’homéostasie redox pourraient moduler la fonction endothéliale. L’apport protéique pourrait ainsi jouer un rôle dans la modulation nutritionnelle de la fonction endothéliale et pourrait par ailleurs aider à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’établissement de la dysfonction endothéliale.

C. INTERET D’UN APPORT PROTEIQUE DANS LA