CHAPITRE 1 : INTRODUCTION BIBLIOGRAPHIQUE
A. FONCTIONS ENDOTHELIALES ET ATHEROGENESE
4. FACTEURS DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE ET INDUCTION DE LA
Comme mentionné précédemment, tous les facteurs de risque cardiovasculaire connus ont été associés à un ou plusieurs paramètres de dysfonction endothéliale. La dysfonction endothéliale et l’établissement du risque cardiovasculaire sont donc des phénomènes multifactoriels, et les mécanismes impliqués dans la présentation précoce de ce phénotype pro-athérogène sont encore largement méconnus (Feletou et Vanhoutte 2006; Le Brocq et al. 2008). Si l’hypertension artérielle, le diabète de type 2, les dyslipidémies et le tabagisme ont été clairement identifiés, historiquement, comme des facteurs de risque cardiovasculaire majeurs et indépendants, il est maintenant établi que l’obésité androïde, la sédentarité et des déséquilibres alimentaires - « trop gras, trop sucré et trop salé » (Fig.30) sont des facteurs de risque cardiovasculaire prédisposant (Mozaffarian et al. 2008). Dans ce contexte, le concept du syndrome métabolique a été défini comme une combinaison de désordres métaboliques se présentant fréquemment de façon conjointe, caractérisée classiquement d’un point de vue clinique par la présence de trois critères sur les cinq suivants : élévation de la triglycéridémie, glycémie à jeun élevée, cholestérol HDL bas, élévation de la pression artérielle, obésité centrale (Grundy 2007). Par ailleurs, d’autres facteurs tels l’hyperhomocystéinémie, l’augmentation des concentrations plasmatiques de marqueurs pro-inflammatoires et pro- thrombotiques sont actuellement discutés comme facteurs risque cardiovasculaires émergents ou critères associées à une augmentation de risque cardiovasculaire (Andreotti et al. 2000; Blake et Ridker 2002; De Bree et al. 2002). L’induction génétique ou nutritionnelle d’états pré-pathologiques et de maladies athérothrombotiques sur des modèles expérimentaux a contribué à l’identification de dérégulations métaboliques impliquées dans l’initiation de la dysfonction endothéliale.
4.1. Modèles génétiques de dysfonction endothéliale
L’invalidation de gènes impliqués dans le métabolisme de certains facteurs de risque cardiovasculaire a permis d’établir des modèles animaux développant spontanément de l’athérosclérose. De façon non exhaustive, on peut citer les souris invalidées pour le gène codant pour l’ApoE ou les récepteurs au LDL, largement utilisées pour l’induction d’une dyslipidémie génétique et les souris IRKO, présentant une invalidation des gènes impliqués dans la synthèse des récepteurs de l’insuline, entrainant rapidement une insulino-résistance associée à une dysfonction endothéliale (Kearney et al. 2008). Les rats Zucker gras (déficient pour le gène de la leptine) ou encore les rats SHR (spontanément hypertendu) sont d’autres modèles murins utilisés fréquemment pour l’induction de l’obésité et d’insulino-résistance par de l’hyperlipidémie génétique ou de l’hypertension artérielle (Kim et al. 2006). Bien que ces modèles animaux d’induction génétique permettent d’observer facilement un développement rapide de pathologies cardiovasculaires, il est important de noter que chez l’homme les variations génétiques ne semblent jouer qu’un rôle subalterne dans l’établissement du risque cardiovasculaire par rapport aux autres facteurs de risque. En effet, on considère que plus de 70% des évènements cardiovasculaires, 80% des maladies coronariennes et 90% des cas de diabètes de type 2, sont principalement attribuables à des facteurs de risque environnementaux, modifiables, parmi lesquels les facteurs de risque alimentaires (Stampfer et al. 2000; Hu et al. 2001). Par ailleurs, il a été montré que parmi les facteurs de risque cardiovasculaire modifiables (tabagisme, dyslipidémie, hypertension artérielle, diabète de type 2 et obésité), 90% était modulés ou influencés par l’alimentation (Mozaffarian et al. 2008). Ainsi, afin de mimer cette réalité observée chez l’homme, les modèles animaux d’induction génétiques sont souvent associés à une induction nutritionnelle de risque cardiovasculaire (souris invalidées pour l’ApoE soumis à un apport chronique de graisses saturés et de glucides), amplifiant ainsi l’apparition de la dysfonction endothéliale.
4.2. Modèles d’induction nutritionnelle de dysfonction endothéliale
Une étude d’observation réalisée pendant 4 ans, sur une cohorte de femmes en bonne santé, a démontré que la consommation d’un régime de type occidental (« western diet »), riche en glucides simples, acides gras saturés et acides gras trans, et caractérisé par une haute
densité énergétique, était étroitement associée à de la dysfonction endothéliale, évaluée par des marqueurs pro-inflammatoires (Lopez-Garcia et al. 2004). Ce régime de type occidental a été largement utilisé chez l’animal afin d’induire nutritionnellement une dysfonction endothéliale. En effet, il a été démontré chez le rat, le chien et le lapin qu’une consommation chronique d’un repas riche en acides gras saturés et/ ou en saccharose induisait un phénotype de dysfonction endothéliale : altération de la réactivité vasculaire, diminution de la production biodisponibilité du NO, stress oxydant et inflammation à bas bruit (Roberts et al. 2005; Bourgoin et al. 2008; Knight et al. 2008; Le Brocq et al. 2008). Si une consommation chronique d’un repas riche en cholestérol s’est révélée être très efficace pour induire chez l’animal une dysfonction endothéliale (lapins hypercholestérolémiques), les études chez l’homme n’ont pas démontré de relation étroite entre l’hypercholestérolémie et la dysfonction endothéliale (Larose et Ganz 2004; Ray et al. 2006). Cet exemple souligne les limites de certains modèles animaux qui peuvent répondre différemment aux inductions parce que les métabolismes et voies de signalisation sont différents de ceux de l’homme. Ces difficultés à extrapoler chez l’homme des donnés recueillies chez l’animal ont été rencontrées dans d’autres exemples de modèles animaux de dysfonction endothéliale induits nutritionnellement tels que des modèles d’hypertension artérielle induit par une alimentation chronique en chlorure de sodium.
De très nombreuses études chez l’homme et chez l’animal ont démontré que, dès la situation postprandiale, des repas riches en acides gras saturés et/ou en glucides induisaient de la dysfonction endothéliale. Il a été suggéré que c’est par la répétition des évènements postprandiaux indésirables que se constituait progressivement la physiopathologie cardiovasculaire et la présentation chronique des facteurs de risques cardiovasculaires. La caractérisation des mécanismes impliqués dans l’établissement de la dysfonction endothéliale en situation postprandiale est donc une étape nécessaire à la compréhension de la physiopathologie de l’athérosclérose.