Inflammation à bas bruit et dysfonction endothéliale postprandiale

hyperlipidiques induisaient une augmentation postprandiale des concentrations plasmatiques de plusieurs facteurs pro-coagulant tels les facteurs d’activation de la cascade de coagulation FVIIc, FVIIa et le fibrinogène (Sanders et al. 2001; Tholstrup et al. 2003; Poppitt 2005). Bien que ces facteurs de l’hémostase soient reconnus comme des biomarqueurs du risque cardiovasculaire, leur impact sur l’initiation de la dysfonction endothéliale postprandiale n’a pas encore été établi. De façon plus intéressante, une augmentation postprandiale d’autres facteurs pro-coagulants, tel PAI-1, des cytokines proinflammatoires (telles IL-6 et IL-8), et des molécules d’adhésion (ICAM-1, VCAM-1), a été observé après des charges hyperlipidiques et glucidiques chez des sujets sains ou à risque cardiovasculaire (Burdge et Calder 2005; Alipour et al. 2007).

3.1.1. Marqueurs de l’inflammation à bas bruit postprandiale

La très grande hétérogénéité des marqueurs proinflammatoires explorés en situation

postprandiale (Tableau 4) rend difficile toute analyse des différentes réponses

sont eux-mêmes hétérogènes (Sanders et al. 2001; Tholstrup et al. 2003; Tripathy et al. 2003; Ferreira et al. 2004; Rubin et al. 2008). Cependant, de façon assez nette, l’équipe de Van Oostrom a rapporté que des repas hyperlipidiques/et ou hyperglucidiques induisaient chez des sujets sains une altération de la FMD, une augmentation postprandiale des concentrations plasmatiques en IL-6 et en IL-8, associée à une augmentation postprandiale du nombre des leucocytes circulants et plus particulièrement du nombre de polynucléaires neutrophiles (van Oostrom et al. 2003b). Ainsi, il a été supposé que le recrutement et l’activation des neutrophiles faisaient partie des phénomènes délétères contribuant à la dysfonction endothéliale postprandiale observée. Cette hypothèse a été renforcée par l’observation d’une augmentation postprandiale de l’expression de marqueurs d’activation des leucocytes, impliqués dans l’adhésion à l’endothélium tels CD11B, CD11A et CD62L, induite chez des sujets sains après un repas hyperlipidique (van Oostrom et al. 2004). Cette observation est à mettre en parallèle avec une augmentation postprandiale des concentrations plasmatiques en molécules d’adhésion spécifiques de l’endothélium tels sélectine-E, et VCAM-1, induites chez des sujets sains et des sujets atteints de diabète de type 2 après des repas de charge hyperlipidiques et/ou hyperglucidiques (Ceriello et Motz 2004; Neri et al. 2005). Cela signifie que, dès la phase postprandiale, il y aurait une augmentation du nombre de neutrophiles et de leur capacité d’adhésion à l’endothélium qui caractérise ainsi l’état pro-inflammatoire aigu postprandial. D’un point de vue physiopathologique, ces résultats sont d’autant plus intéressants que de nombreuses études ont démontré que l’adhésion des leucocytes, première étape de la migration leucocytaire transendothéliale, était une étape critique, du développement et de la progression de l’athérosclérose (Worthylake et Burridge 2001; Peschel et Niebauer 2003; Galkina et Ley 2007; Weber et al. 2008).

En outre, la remarquable étude de Tripathy a rapporté chez des sujets sains, une augmentation postprandiale de l’activation du facteur de transcription NF-κB, au niveau des leucocytes prélevés après l’ingestion d’une charge hyperlipidique, et que cette activation était associée à une augmentation postprandiale du facteur MIF, cytokine pro-inflammatoire secrétée par les leucocytes et les macrophages et impliqué notamment dans l’activation de NF-κB (Tripathy et al. 2003). Cette étude, en utilisant une charge hyperlipidique pure, a démontré que les acides gras pouvaient directement induire une activation des voies de signalisation inflammatoires. Certains travaux suggèrent au contraire que ce sont plutôt les lipoprotéines, considérées comme athérogènes, qui sont susceptibles d’induire une inflammation à bas bruit.

3.1.2. Voies de signalisation impliquées

Bien que l’hypertriglycéridémie soit considérée comme le marqueur principal de l’hyperlipidémie postprandiale induite par un repas hyperlipidique, les triglycérides ne semblent pas directement dotés d’un potentiel athérogène. En effet, il a été montré que la charge hyperlipidique, qui induisait une surproduction de chylomicrons et de leurs remnants, favorisait également la formation de LDL à faibles densités, considérés comme fortement athérogènes (Roche 1999; Maggi et al. 2004). En outre, il a démontré que l’hypertriglycéridémie est associée à une augmentation plasmatique des lipoprotéines riches en triglycérides, ou TGRLs (Williams et al. 2004). Ces TGRLs comprennent principalement les VLDL, les chylomicrons et leurs remnants de différentes tailles, et semblent pouvoir induire directement une activation leucocytaire. En effet, une augmentation de l’expression du marqueur d’adhésion leucocytaire CD11B, au niveau des neutrophiles et des monocytes, a été observée en incubant des leucocytes en présence de doses physiologiques de ces TGRLs, prélevées chez des sujets hypercholestérolémiques (Alipour et al. 2008b). Très récemment, deux études in vitro ont démontré que l’incubation de cellules endothéliales en cultures (HUVEC et HAEC) en présence de ces TGRL, obtenues pendant la phase postprandiale (Fig.36), induisait une augmentation de l’activation de facteurs de transcription impliqués dans les voies de signalisation inflammatoire, tels NF-κB et CREB, ainsi qu’une augmentation de l’expression de toutes une palette de cytokines proinflammatoires et de molécules d’adhésion vasculaires (Norata et al. 2006; Norata et Catapano 2007; Norata et al. 2007; Ting et al. 2007). Ainsi, il a été suggéré que les TGRL pouvaient interagir directement avec les leucocytes et les cellules endothéliales, et activer les voies de signalisation inflammatoires, induisant ainsi la sécrétion de cytokines, chimiokines et de molécules d’adhésion (Alipour et al. 2007; Alipour et al. 2008a).

A ce sujet, il nous parait intéressant de mentionner l’hypothèse exposée par Burdge et Calder qui suggèrent que le tissu adipeux, en tant qu’organe endocrine (Fig.37) pourrait être une source majeure de cytokines proinflammatoires (Burdge et Calder 2005; Gustafson et al. 2007). Cette hypothèse nous apparait séduisante car elle explique notamment le fait que les augmentations postprandiales en cytokines proinflammatoires plasmatiques soient de plus grandes amplitudes chez des sujets obèses que chez des sujets sains (Blackburn et al. 2006), et que l’adiposité ait été récemment étroitement associée à des marqueurs circulants

proinflammatoires chez des enfants en surpoids (Alvarez et al. 2009). En outre, il a été montré que le tissu adipeux était le principal consommateur d’acides gras libres pendant la phase postprandiale (Frayn 2002; Bickerton et al. 2007). On peut donc s’interroger sur le rôle que joue le tissu adipeux dans l’induction d’un état pro-inflammatoire observé lors de la dysfonction endothéliale postprandiale.

Par ailleurs, quelques études ont montré qu’une incubation de cellules endothéliales en cultures présence de fortes doses de glucose induisait aussi une augmentation de l’expression de molécules d’adhésion et de cytokines proinflammatoires (Sampson et al. 2002; Otsuka et al. 2005; Piga et al. 2007). Les mécanismes impliqués dans l’activation des voies de signalisation inflammatoires par l’hyperglycémie n’ont pas encore été élucidés. Cependant, il est intéressant de noter que ces phénomènes proinflammatoires induits par l’hyperglycémie et l’hyperlipidémie, peuvent être atténués par l’ajout dans le milieu de culture d’antioxydants pharmacologiques ou d’origine alimentaire (Lin et al. 2005). Ces résultats ont été aussi retrouvés in vivo et l’équipe de Nappo a démontré que des augmentations postprandiales d’IL-6, TNF-α et VCAM-1 et ICAM-1 dans le plasma étaient réduites par l’ajout d’antioxydants vitaminiques (Vitamines E et C) aux repas hyperlipidiques et hyperglucidiques. Le stress oxydant semble donc représenter un médiateur clé dans l’initiation de la dysfonction endothéliale postprandiale.