NO et physiopathologie de l’athérosclérose

De nombreuses études ont suggéré qu’une altération de la production et/ou de la biodisponibilité du NO était le mécanisme principal impliqué dans la dysfonction endothéliale, observée lors de la pathogenèse de l’athérosclérose. Cependant, afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la physiopathologie de l’athérosclérose, il convient de d’analyser directement l’impact de modulations de production et/ou de biodisponibilité du NO dans l’initiation, le développement et la progression de pathologies cardiovasculaires.

2.3.1. Altération de la production du NO

Des études utilisant des modèles de lapins hypercholestérolémiques ont montré qu’une diminution de la synthèse du NO par l’administration chronique de L-NAME dans l’eau de boisson, accélérait l’apparition de plaques athérosclérotiques et de complications cardiovasculaires (Holm et al. 1997; Kauser et al. 2000; Kawashima et Yokoyama 2004). Sur des modèles animaux d’induction génétique de l’athérosclérose, les souris invalidées pour le gène de l’ApoE, l’invalidation génétique d’eNOS (souris à double invalidation ApoE et eNOS) ou l’inhibition chronique de la synthèse du NO (administration de L-NAME), entraine une accélération rapide de la progression de l’athérosclérose (Knowles et al. 2000; Kawashima et Yokoyama 2004). En outre, une exploration de vaisseaux humains à un stade avancé d’athérosclérose a permis de mettre en évidence une diminution de l’expression d’eNOS (Kuhlencordt et al. 2004). Par ailleurs, l’administration chronique de L-arginine, substrat de la NOS, inhibe ou retarde la formation de plaques athéromateuses chez des lapins

athérosclérotiques (Cooke et al. 1991a; Cooke et al. 1991b; Cooke et al. 1992; Candipan et

al. 1996). Cet ensemble d’observations suggère que, lors de pathologies ou situations à risque

cardiovasculaire, la diminution de production du NO est un facteur contribuant à la progression de complications cardiovasculaires.

Cependant, de nombreuses études de modèles d’induction athérosclérotique ont aussi observé, à des stades précoces de l’athérosclérose, soit aucune variation de l’expression de la NOS, soit une augmentation de l’expression d’eNOS associées à une augmentation de la production vasculaire d’anion superoxyde (Shi et al. 2002). Ces travaux ont permis d’émettre l’hypothèse que, dans certaines conditions délétères, la surexpression d’eNOS conduirait à un découplage de l’enzyme qui contribuerait à la progression du processus athérosclérotique (Schmidt et Alp

2007). En effet, chez des souris transgéniques invalidées pour le gène de l’ApoE-/-, la

surexpression d’eNOS entraine une accélération de l’apparition de plaque athérosclérotique, associée à une augmentation de la production d’anions superoxydes (Ozaki et al. 2002). En

outre, chez des souris ApoE-/- _{ou des lapins hypercholestérolémiques, une réduction de}

concentrations en BH4 de près de 50% a été observée par rapport à des animaux sains, la

déplétion en BH4 étant connue pour favoriser le découplage de la NOS (Takaya et al. 2007). Ainsi, en situation d’athérosclérose ou d’hyperlipidémie, le mécanisme impliqué dans l’altération de la vasodilatation dépendante de l’endothélium semble principalement être la dérégulation de l’activité de la NOS, devenant découplée et produisant davantage d’anions superoxydes (Fig.22).

Par ailleurs grâce à la technique traceur d’isotope stable, des diminutions de la production du NO ont été montrées dans des situations d’hypertension, de diabète de type2 et d’hypercholestérolémie (Forte et al. 1997; Avogaro et al. 2003; Maas et al. 2008). Ces situations à risque cardiovasculaire sont également associées étroitement à la production des sources d’espèces radicalaires de l’oxygène qui entraine alors une accélération de la dégradation du NO. Ainsi, le stress oxydant est considéré comme le phénomène clé impliqué dans la diminution de la biodisponibilité du NO.

2.3.2. Altération de la biodisponibilité du NO

De nombreuses études expérimentales ont observé une augmentation de la production de ROS au niveau des artères prélevées sur des animaux hypercholestérolémiques ou atteints de pathologies cardiovasculaires, en comparaison à des animaux sains (Ohara et al. 1993;

Mugge et al. 1994; Naseem 2005). Lors de ces études, l’utilisation d’anneaux aortiques dénudés a permis de montrer que l’endothélium était la principale source d’anions superoxyde et que cette production de ROS était probablement due à une activation de la NADPH oxydase et/ou de la xanthine oxydase (White et al. 1996; Warnholtz et al. 1999). En outre, des études d’intervention ont montré que l’administration de systèmes antioxydants comme la superoxyde dismutase (SOD) ou des vitamines antioxydantes, réduisait l’altération de la vasodilatation NO-dépendante observée chez des animaux atteints de pathologies athérosclérotiques (Naseem 2005). Ainsi, la production d’anions superoxydes, induisant une réduction de la biodisponibilité du NO, est considérée comme un phénomène clé impliqué dans la dysfonction endothéliale.

Afin d’évaluer plus directement la dégradation oxydative du NO, des variations en 3- NT plasmatiques ont été recherchées dans des situations de pathologies vasculaires ou à risque cardiovasculaire. Ainsi, l’équipe de Shishehbor a montré que des concentrations plasmatiques élevées en 3-NT protéique étaient observées chez des sujets atteints de maladies coronariennes, par rapport à des sujets sains, et étaient fortement corrélées avec la sévérité des maladies coronariennes (Shishehbor et al. 2003). De plus, il a été démontré qu’une hyperglycémie et une hypertriglycéridémie pouvait aussi induire une augmentation postprandiale de la 3-NT protéique plasmatique chez des sujets atteints de diabète de type 2 et chez des sujets sains (Ceriello et al. 2004).

Par ailleurs, l’équipe de Kleinbongard a observé qu’une diminution des concentrations en nitrites plasmatiques chez l’homme était un bon indicateur d’une altération de la vasodilatation endothélium-dépendante (Fig.23). Dans cette étude, les concentrations en nitrites plasmatiques étaient fortement corrélées aux facteurs de risque classique cardiovasculaire (Fig.24) tels l’hypertension, l’hypercholestérolémie et le tabagisme (Kleinbongard et al. 2006a). Deux études cas-témoin ont également montré que de plus faibles concentrations en nitrites et en GMPc plasmatiques, et également de plus faibles excrétions urinaires en GMPc, étaient observées chez des sujets en situation de syndrome métabolique (Cui et al. 2007; Gomes et al. 2008). Au même titre que des variations de FMD, il a été rapporté que des variations en nitrites plasmatiques pouvaient être considérées comme des marqueurs prédictifs de risque cardiovasculaire tels le diabète de type 2 et les artériopathies périphériques (Allen et al. 2009). Récemment, l’équipe de Kelm a suggéré qu’une modulation plasmatique en certains dérivés nitrosylés du NO (S-nitrosothiols et S-

nitrosamines) pouvait être considérée comme un paramètre pertinent d’évaluation de la biodisponibilité du NO et associé à une augmentation du risque cardiovasculaire (Heiss et al. 2006). Des études cliniques d’intervention à grande échelle et d’autres études expérimentales restent à réaliser afin de savoir si les nitrites, la 3-NT et les dérivés nitrosylés du NO plasmatiques peuvent être considérés comme des marqueurs de risque cardiovasculaire.

L’exploration fonctionnelle de l’endothélium vasculaire et l’utilisation de marqueurs de production et de biodisponibilité du NO ne rendent compte que de façon parcellaire des propriétés régulatrices de l’endothélium. Plusieurs autres marqueurs associés à la réponse inflammatoire sont utilisés comme des indicateurs de dysfonction endothéliale.