Stimuli ou conditions pathologiques diminuant l’efflu

La stimulation de la voie des LXR amène aussi des effets négatifs dans les macrophages spumeux. En effet, les LXR peuvent stimuler la désaturation et la production d’acides gras.215 En effet, les LXR stimulent la lipogénèse en induisant l’expression des gènes codant pour le SREBP-1, l’ACC (acetyl Coa carboxylase) et la FAS (fatty acid synthase).216,217

Or, en plus de moduler à la hausse l’efflux de cholestérol via les transporteurs ABC, l’activation des LXR produit paradoxalement des inhibiteurs d’ABCA1 en activant aussi la SCD1 qui, comme mentionné antérieurement, converti les acides gras saturés (stéarate) en acides gras insaturés (oléate) par l’entremise de la cytidine triphosphate (CTP) -PC cytidylyltransférase.218 SCD1 augmente donc l’incorporation d’acides gras monoinsaturés dans les PL cellulaires. Ainsi, cette enzyme altère la composition et l’organisation des acides gras et des PL, diminuant la disponibilité du CL membranaire et l’efflux vers l’apoA-I par l’ABCA1.219 Toutefois, SCD1 favorise l’efflux par la diffusion passive et/ou facilité par SR-BI vers des HDL2, puisque les PC insaturées, générées par cette dernière subissent plus facilement la désorption que celles qui sont saturées.142 Les altérations occasionnées

à la membrane plasmique déstabilisent l’activité d’ABCA1. En effet, le changement dans la fluidité membranaire causée par la composition différente des acides gras des PL réduit l’activité d’ABCA1, et mène à sa dégradation.220. Par ailleurs, dans les macrophages spumeux des lésions athéromateuses, l’action de la lipoprotéine lipase (LPL) permet aussi la relâche d’acides gras insaturés à partir des TG des lipoprotéines telles que VLDL et CM.221 Cette accumulation d’acides gras réduit certainement l’activité cellulaire d’ABCA1. L’acide gras plasmatique le plus abondant est l’oléate chez la souris et ce dernier diminue de 50-70 % l’efflux de CL et de PL dans des macrophages de souris J774, ayant été préalablement stimulés avec du TO901317 ou de l’AMPc.215 Les mêmes effets sont observables dans les macrophages THP-1. La diminution d’efflux par ABCA1 dans les deux cas est liée à une dégradation de la protéine puisqu’on n’a noté aucun changement dans les taux de transcription et traduction d’ABCA1.215 Par ailleurs, la présence d’acides gras insaturés peut mettre en place une compétition avec les agonistes du LXR et des PPARD et J, s’opposant à la surexpression d’ABCA1.222,223

Une autre enzyme qui peut affecter à la baisse l’efflux de cholestérol dans les macrophages spumeux est la group X-sPLA2 (Group X secretory phospholipase A2). Cette enzyme dépend du calcium et permet l’hydrolyse des PL pour libérer des lysophospholipides et des acides gras. La GX-sPLA2 peut aussi supprimer l’expression d’ABCA1 et d’ABCG1 dans des cellules J774, où l’on note une diminution de l’efflux de 64 % et 20 % vers l’apoA-I et les HDL, respectivement.224

Certaines molécules pharmacologiques sont aussi capables de moduler à la baisse la sortie de cholestérol du macrophage spumeux. Le probucol est un composé diphénolique agissant comme un agent thérapeutique hypolipidémiant et antioxydant puisqu’il est connu pour diminuer substantiellement les niveaux d’HDL et LDL plasmatique et la modification oxydative des LDL, respectivement, lorsqu’administré chez l’humain et l’animal.225,226 De plus, le probucol possède des propriétés inhibitrices sur l’activité du transporteur ABCA1. En effet, le traitement de cellules avec ce dernier produit une inhibition marquée de l’efflux de CL médié

par l’apoA-I à partir du macrophage et est accompagné d’une inhibition, partielle ou complète de la liaison de l’apoA-I à l’ABCA1.227 Lorsqu’on a voulu creuser son mécanisme d’action, on a observé que le probucol n’a pas d’influence sur les taux transcriptionnels et la distribution intracellulaire du transporteur ABCA1, et qu’il semble supprimer la dégradation d’ABCA1 par la voie des calpaines, des protéases non-lysosomiales calcium-dépendantes qui sont exprimées de manière ubiquitaire dans les cellules, ce qui signifie que l’expression protéique d’ABCA1 n’est pas compromise au niveau de la surface cellulaire.228 Le probucol exerce donc son action par un changement spécifique de conformation de la protéine ABCA1, inactivant sa fonction d’efflux.228 En pratique, dans des cellules stimulées par des agonistes du LXR et du RXR tel que la combinaison 22-OH-chol. et 9c-RA, le traitement avec le probucol inhibe 80 % de l’efflux par ABCA1 vers l’apoA-I.229 Cependant, son action semble être spécifique à l’apoA-I puisque lorsqu’on prétraite des cellules J774 avec cet inhibiteur, une baisse d’environ 14 % de l’efflux de cholestérol vers un accepteur plus complet, soit du sérum humain (2,5 %) est observée.229 De plus, il n’est pas exclu que le probucol agisse similairement sur le transporteur ABCG1 mais le mécanisme d’action est peu connu. Le probucol est donc un inhibiteur de l’efflux de cholestérol par la voie d’ABCA1.

Une autre molécule pharmacologique utilisée pour moduler à la baisse l’efflux de cholestérol est le BLT (Block Lipid Transport), qui comme son nom le dit, empêche le transfert de lipides via la voie de diffusion facilitée de SR-BI vers les HDL plasmatiques.230 Cinq classes de BLT ont été identifiées bloquant tous le récepteur SR-BI mais le plus puissant et communément utilisé est le BLT-1. Cet inhibiteur ne semble pas changer l’expression du récepteur SR-BI sur la surface cellulaire, mais paradoxalement, il augmente la liaison cellulaire, l’affinité des particules HDL au récepteur cellulaire.230 Son mécanisme d’action pour l’inhibition de la voie du SR-BI est peu compris.231 Malgré cette hausse de l’affinité, le BTL-1 induit bien une inhibition à la fois de la captation sélective de CE à partir des HDL et de l’efflux de CL vers les HDL par la voie de SR-BI.230 Néanmoins, son effet sur l’efflux de CL dans des macrophages spumeux semble limité, puisqu’une

diminution de l’expression du récepteur SR-BI est observée dans les cellules gorgées en cholestérol, illustrant que la contribution du SR-BI dans l’efflux de cholestérol est réduite.232 Or, cet inhibiteur est tout de même un outil fort utile pour mesurer la contribution du SR-BI à l’efflux de cholestérol cellulaire, par exemple dans les cellules non-gorgées avec du cholestérol ou les cellules hépatiques.