La biogénèse et la maturation des HDL

Les particules HDL possèdent plusieurs fonctions antiathérogènes mais la plus importante est le TIC. Ce processus promeut le transport de CL excédentaire vers le foie, afin qu’il puisse être éliminé de l’organisme lors de la sécrétion de bile dans l’intestin, rétablissant ainsi le niveau de cholestérol cellulaire dans les tissus périphériques (les macrophages) et le niveau de cholestérol plasmatique.285 Le TIC ne se limite pas uniquement à son rôle au niveau du macrophage, qui ne représente en réalité qu’une infime partie de la mobilisation cellulaire du CL de tous les tissus périphériques, mais qui est toutefois d’une importance non-négligeable en ce qui concerne l’athérosclérose.286 Ce processus biologique introduit la dernière voie possible pour le transport du cholestérol par des lipoprotéines et implique la génération ainsi que la maturation des HDL, qui comme mentionné plus haut, se distinguent des autres lipoprotéines quant à leur biosynthèse.

La biogénèse des HDL se fait par une combinaison de plusieurs sources d’apoA-I, une protéine qui constitue près de 70 % de la composition protéique des particules HDL 287 : 1) à partir d’un réservoir d’apoA-I nouvellement synthétisée par les hépatocytes et les entérocytes, 2) à partir d’apoA-I recyclée provenant du catabolisme des lipoprotéines riches en TG et 3) d’HDL matures ayant subi un remodelage plasmatique. La régulation de la production de l’apoA-I hépatique s’effectue principalement de manière transcriptionnelle. Des facteurs tels que l’alimentation ou la sécrétion d’hormones comme les estrogènes augmentent son ARNm.288 Il y a aussi présence d’apoA-II et apoA-IV sur les HDL, en de moins grandes quantités.

Un groupe hétérogène de particules différant par leur forme, leur taille et densité, leur charge ainsi que leur composition en lipides et en protéines est généré par l’efflux de cholestérol dirigé vers l’apoA-I.289 La première forme d’HDL produite par l’efflux de CL est celle qu’on identifie comme la pré--HDL. Cette dernière possède une forme discoïdale et est composée majoritairement d’apoA-I, de PL et d’une très faible portion de CL, sans apport en apoA-II.290 Le terme de pré-  fait référence à sa mobilité électrophorétique sur gel d’agarose lorsqu’un échantillon de plasma complet est séparé sur gel.291 La migration des particules pré-  est plus lente (moins mobile) dans un gel soumis à un champ électrique par rapport aux particules ayant une mobilité en position , puisqu’elles possèdent une charge négative plus faible.292 De plus, cette fraction représente uniquement 5 % de l’apoA-I totale dans la circulation.293 Des particules HDL peuvent être aussi synthétisées avec de l’apoE sécrétée par le foie et les macrophages produisent.294 Effectivement, l’apoE peut, comme l’apoA-I, interagir avec l’ABCA1 pour générer des particules naissantes d’HDL.295 Le devenir de ces particules est très mal défini

Une fois transféré de la surface cellulaire, le CL de la pré--HDL sera estérifié par l’action d’une enzyme plasmatique, la LCAT (lécithine : cholestérol acyltransférase), ce qui favorise la répartition du CE dans le noyau hydrophobe de la lipoprotéine qui caractérise la maturation progressive de la particule d’HDL. Les particules d’HDL munies d’apoE, elles, sont beaucoup plus larges que celles ayant de l’apoA-I.296 Le processus de lipidation de l’apoA-I réduit sa clairance par les reins.297 De plus, l’estérification par la LCAT prévient le retour de CL vers les cellules périphériques (dont les macrophages) par diffusion passive, assurant ainsi une élimination nette du CL excédentaire dans les cellules en surcharge.298

La LCAT est principalement produite dans le foie, mais aussi synthétisée dans le système nerveux.299 La LCAT, majoritairement liée aux HDL, est activée par l’apoA-I dans les pré--HDL 300 et l’apoE sur les HDL la contenant.301 Elle catalyse

le transfert d’un groupement acyle en position sn-2 de la lécithine vers le groupement 3-hydroxy du CL afin de produire du CE et de la lysolécithine.302,303

La maturation des particules pré--HDL entamée par la LCAT entraîne la formation d’une autre fraction qui constitue la majorité des HDL retrouvée dans la circulation. Ces particules ont plutôt une forme sphérique et une mobilité électrophorétique à la position .291 Deux sous-classes de HDL sphériques diffèrent par leur taille, densité et composition. Ces deux sous-classes sont les HDL3 et les HDL2. 65 % de l’apoA-I chez l’humain est contenue dans les HDL3 contre 25 % sous forme de la HDL2.304 L’activité de la LCAT permet aussi à la particule HDL3 de maturer en HDL2, une particule plus riche en CE. Les particules d’HDL sont aussi des accepteurs de CL via les autres lipoprotéines, notamment les LDL, un transfert qui est dépendant de la LCAT.297 (Figure 4:1 à 4, p.63)

Chez l’humain, une déficience complète en LCAT est associée à une diminution marquée des niveaux d’HDL-C et à une hausse des niveaux de pré-- HDL plasmatiques.305 En effet, une corrélation négative significative a été établie chez des patients souffrant de MCAS entre l’activité de la LCAT et les niveaux de pré--HDL.305 Cependant, un changement dans l’activité de la LCAT ne semble pas affecter le TIC, puisque chez l’humain, le CL des HDL peut malgré tout être transféré directement au foie et sécrété dans la bile même en absence de LCAT fonctionnelle.288 La LCAT joue donc un rôle important dans la maturation des HDL, mais son activité sur le TIC reste encore à définir avec certitude.