Le récepteur d’épuration SR-B

L’étape suivante dans le processus visant à éliminer le cholestérol est la captation du cholestérol plasmatique par le foie, le site majeur de l’élimination du cholestérol. Pour se faire, l’implication de quelques récepteurs hépatiques est requise pour initier la liaison avec les lipoprotéines plasmatiques.

Une des ces voies a été préalablement décrite et est dépendante de l’endocytose de la LDL et de son récepteur pour entamer le processus de relargage du cholestérol. (Figure 4 :7, p.63)

Une autre voie qui implique la captation cellulaire des lipides véhiculés dans les lipoprotéines contenant l’apoA-I sans requérir leur internalisation est celle qui fait intervenir un récepteur d’épuration, soit SR-BI ou son homologue humain, CLA-1 (CD36- and LIMPII-analogous-1).347 (Figure 4 :5, p.63) La structure de cette glycoprotéine d’environ 82 kDa inclut deux domaines transmembranaires et cytosoliques ainsi qu’une boucle extracellulaire dont le squelette est lourdement chargé avec 9 sites de N-glycosylation.347,348 Son expression est marquée dans les tissus connus pour dépendre du CL et du CE des HDL, soit pour la synthèse d’acides biliaires (AB), soit pour la stéroïdogénèse (synthèse d’hormones stéroïdes).349 De plus, le récepteur SR-BI est localisé principalement à la surface des hépatocytes dans des domaines basolatéraux (sinusoïdaux) et canaliculaires biliaires.350 En effet, pour atteindre ce dernier site, le récepteur SR-BI subit une transcytose vers les canalicules biliaires lorsqu’il est stimulé par le cholestérol.351 Ce récepteur permet de lier plusieurs ligands tels que les HDL, les LDL natives et modifiées ainsi que des PL anioniques sans que la lipoprotéine soit sujette à une internalisation et une dégradation.349

Le SR-BI permet un transport sélectif de CE proportionnel à la quantité présente dans la particule HDL vers les hépatocytes.352 La captation sélective de CE est fortement dépendante du domaine extracellulaire du SR-BI.353 La liaison de la HDL ne suffit pas pour assurer un transfert de CE vers les hépatocytes. La présence, la position et l’orientation adéquate est nécessaire afin d’optimiser la captation hépatique du CE à partir des HDL par le SR-BI.354 Mais, le pré-requis pour entraîner la formation d’un complexe SR-BI-HDL productif est l’interaction protéine-protéine entre l’apoA-I et son site de liaison sur la boucle extracellulaire du SR-BI.355 De plus, une liaison spécifique sur le récepteur SR-BI requiert une charge

négative distribuée sur les résidus de la surface des hélices  composant les apolipoprotéines de la HDL.347

Le récepteur SR-BI préfère lier l’apoA-I des HDL matures. En effet, l’apoA-I libre ainsi que les pré--HDL sont des compétiteurs peu efficaces des HDL sphériques et sont considérés comme de mauvais ligands auprès du SR-BI pour la captation hépatique du CE mais s’avèrent d’excellents accepteurs de CL pour l’efflux par le SR-BI.356

Trois mécanismes ont été proposés afin d’expliquer comment le transfert de CE se fait entre la protéine membranaire et la lipoprotéine concernée. Le premier modèle propose que le SR-BI permet une semi-fusion entre la monocouche de PL présente sur la particule HDL et le feuillet externe de la membrane plasmique allouant une possibilité de transfert.353 Le deuxième modèle, lui, fait plutôt allusion à la création d’un canal hydrophobe entre la lipoprotéine ainsi que les cellules de la membrane plasmique, à travers lequel le CE est transféré, selon un gradient de concentration.352 Le troisième modèle fait plutôt appel à une captation sélective par les hépatocytes par un processus de rétro-endocytose, qui permet une internalisation de la lipoprotéine sans la présence de complexes protéiques comme la clathrine, et qui resécrète la particule déplétée dans le plasma sanguin.347,357

Cependant, la plupart de la séquestration du CE par le SR-BI n’implique pas l’endocytose, mais plutôt un transfert entre les deux joueurs clés.358 Une fois transféré, le CE provenant du noyau lipidique des HDL est hydrolysé de manière extra-lysosomiale par la NCEH, une enzyme microsomale ou cytosolique synthétisée dans les hépatocytes, et les particules d’HDL délipidées sont envoyées dans la circulation où elles redeviennent des accepteurs de cholestérol.286,359,360 Le SR-BI achemine le CE transféré vers un réservoir métaboliquement actif.361 Néanmoins, le processus de transport du CE vers ce site est peu connu.

Par ailleurs, SR-BI peut aussi stimuler l’entrée de CL vers les cellules, résultant en une diminution de CL plasmatique et une augmentation de la sécrétion d’AB vers la bile et/ou une livraison vers le même réservoir membranaire métaboliquement actif afin que le CL soit estérifié par l’ACAT dans le RE.163,362,363

En plus de la captation de CE dans les particules HDL, le SR-BI peut aussi incorporer le CE des LDL, avec une efficacité moindre que celle observée avec les particules d’HDL.364 Cependant, selon des études menées sur un modèle de souris transgéniques pour l’apoB humaine surexprimant le SR-BI de souris grâce à un adénovirus, aucune diminution n’a été observée au niveau des LDL plasmatiques, ce qui démontre que le SR-BI joue un rôle assez minime dans la captation de CE présent dans les LDL in vivo.365

La captation sélective du CE par le SR-BI peut être modulée de deux manières, soit en modifiant les propriétés de liaison des ligands ou soit en modifiant l’expression du SR-BI. Premièrement, une façon de changer les propriétés de liaison est de modifier les particules d’HDL avec l’action des phospholipases telles que la sPLA2 et/ou l’EL, qui vont diminuer le contenu en PL des HDL, créant ainsi une déstabilisation de la particule.366 Ceci mène à une captation plus efficace par le SR- BI, résultant en une baisse du HDL-C et une augmentation du cholestérol hépatique.367 En effet, la sPLA2 ainsi que la EL augmentent la séquestration du CE hépatique de 77 % et 129 % respectivement.368,369 Cependant, ces changements ne semblent pas se refléter sur la sécrétion biliaire de cholestérol.

Or, plusieurs facteurs sont connus pour réguler l’expression du SR-BI et par le fait même, son action dans la captation du cholestérol. Une protéine adaptatrice de 70 kDa, CLAMP (C-terminal linking and modulating protein), aussi connue comme la PDZK1, interagit avec un domaine PDZ sur le segment C-terminal du récepteur SR-BI et permet de réguler à la hausse la stabilité de la protéine SR-BI à la membrane plasmique de l’hépatocyte.370 De plus, une autre protéine, la SPAP (small PDZK1-associated protein) peut diminuer l’expression de CLAMP, résultant

en un abaissement du niveau d’expression hépatique de SR-BI. 371 De plus, des composés pharmacologiques peuvent avoir aussi des effets sur l’activité de SR-BI. Les fibrates, agonistes de la voie transcriptionnelle des PPAR, sont connus pour avoir des effets sur les niveaux d’expression de ce récepteur d’épuration. Les fibrates régulent à la baisse les niveaux de SR-BI dans les hépatocytes mais les augmentent dans les macrophages.372 En somme, une diminution de l’action de la PDZK1 ainsi qu’une augmentation de l’action de la SPAP et des fibrates au niveau hépatique mènent à une hausse marquée des niveaux plasmatiques de HDL.

Les hypothèses du rôle que tient SR-BI dans le TIC et l’athérosclérose proviennent principalement des études faites sur les souris. En effet, des souris transgéniques qui surexpriment SR-BI ont démontré une diminution marquée du HDL-C dans le plasma.373 De plus, dans la situation contraire où des souris sont déficientes en SR-BI, une augmentation du TC est observée résultant d’une élévation des niveaux de HDL-C plasmatiques et d’une diminution de plus de 90 % de la captation de CE par le foie.374 Les HDL de ces souris étaient plus grosses en taille et étaient beaucoup riches en apoE que chez les souris du type sauvage.375

Or, les études sur l’expression du SR-BI chez l’humain sont peu développées376 puisque la voie principalement empruntée chez l’humain est celle impliquant la voie de la captation des lipoprotéines contenant l’apoB par le rLDL (préalablement décrite). Celle-ci favorise l’échange entre les HDL et les lipoprotéines contenant l’apoB par la CETP pour assurer la captation hépatique.377