Formation des stries lipidiques

Un vaisseau sanguin est composé de trois couches.67 Premièrement, il y a l’adventice, une couche externe faite de tissus conjonctifs contenant les vasa vasorum, des petits vaisseaux qui alimentent les parois vasculaires. Ensuite, on retrouve une couche moyenne, la média, qui est composée de cellules musculaires lisses et de fibres élastiques, qui modulent le tonus vasculaire. La dernière couche interne présente dans la structure d’un vaisseau sanguin est l’intima, qui est une membrane élastique faite d’une mince couche de tissus conjonctif et d’endothélium, qui forme une barrière de protection entre le sang et la paroi artérielle et qui assure aussi l’entrée de nutriments.68 Les lésions athéromateuses débutent généralement dans l’intima69 et affectent progressivement la paroi artérielle entière jusqu’à la média et l’adventice lorsqu’elles demeurent non traitées.

L’étape initiatrice du développement de cette MCAS est liée à l’entrée de particules LDL dans l’intima.70 La formation de ROS est d’autant plus importante puisqu’elle est impliquée dans le prochain stade de l’athérosclérose en initiant la formation de lipoprotéines modifiées.

En condition normale, les lipoprotéines présentes dans la circulation sanguine plus particulièrement les particules LDL et HDL peuvent traverser la membrane endothéliale par la face luminale et pénétrer l’espace sous-intimal afin d’échanger avec les EC. Ceci fait, elles ressortent vers la lumière du vaisseau et poursuivent leur route dans la circulation sanguine.

En condition pathologique, les facteurs hémodynamiques changent et modifient la perméabilité de l’endothélium.71 Celle-ci est fortement corrélée avec la localisation ou le développement des plaques athéromateuses.72 En effet, cette perméabilité acquise de l’endothélium est associée à des jonctions étanches entre les EC. Ceci crée alors un différentiel de pression à travers la couche endothéliale73 et favorise le transport de LDL par diffusion et/ou par formation de vésicules dans un processus de transcytose. Environ 90 % du transport des LDL se fait par diffusion et

environ 10 % se fait par transcytose.74 L’infiltration de LDL se fait donc au travers d’une zone d’EC où le roulement cellulaire est augmenté.74 Vu l’excès de cholestérol sanguin, cette diffusion est accentuée à l’interface entre le sang et la paroi artérielle. Le niveau d’entrée de particules LDL dans le segment de la paroi artérielle dépasse ainsi le taux d’évacuation.75

Deux théories différentes sont proposées afin de décrire le déroulement des événements. La première, soit «la réponse à la lésion» 76 mène à la migration de monocytes au site lésionnel suivie de l’entrée des particules LDL dans l’espace sous-intimal. La deuxième théorie soit «la réponse à la rétention» 77 implique la migration des particules LDL entre les EC suivi de leur emprisonnement dans l’espace sous-intimal. Cette rétention promeut la formation d’agrégats associés à des molécules de protéoglycannes de la paroi des vaisseaux, stimulée par l’action de la sphingomyélinase, elle-même sécrétée par les cellules musculaires lisses.78 La présence de ROS dans l’espace sous-intimal mène à des modifications sur les particules LDL dans les deux propositions. En effet, l’oxydation induite par le TNF-  et l’IL-1 modifie les acides gras polyinsaturés composant la LDL, et altère sa charge de surface. Ces LDL oxydées (oxLDL) induisent par la suite l’activation des cellules endothéliales afin de maintenir le recrutement des cellules inflammatoires au site de la lésion.

De plus, les oxLDL induisent la sécrétion de protéines chimiotactiques tels que la protéine chimiotactique des monocytes (MCP-1) et le facteur de stimulation de colonies de macrophage (MCSF-1).79 Le premier recrute des monocytes au site lésionnel et le deuxième permet à ceux-ci de se différencier en macrophages afin d’ingérer les particules LDL modifiées. Ces macrophages emmagasinent par endocytose le cholestérol extracellulaire par la reconnaissance des LDL oxydées par des récepteurs d’épuration présents sur la surface cellulaire des macrophages. Les récepteurs d’épuration de classe A (SR-A) et de classe B (CD36) voient leur expression augmentée par leur ligand.80

Les SR-A possèdent 6 domaines structuraux et le cinquième domaine est celui qui est responsable de la liaison avec le ligand.81 La structure du récepteur CD36 diffère de celle des SR-A, puisqu’il possède deux domaines transmembranaires et plusieurs cystéines dans les parties N- et C-terminales du domaine cytoplasmique.82 Les deux classes de récepteurs d’épuration sont présentes sur les cellules hépatiques de Kupffer, sur les macrophages et les cellules spumeuses, mais seul le CD36 peut aussi se retrouver sur les cellules des tissus stéroïdogéniques.82

Ce gorgement intracellulaire de cholestérol dans les macrophages se fait sous la forme de cholestérol estérifié (CE), vu la riche teneur en CE des particules LDL.79 Le CE excédentaire forme des gouttelettes lipidiques dans les macrophages, soit dans un compartiment relié au RE. Ces vésicules de cholestérol changent morphologiquement les macrophages en cellules spumeuses. L’accumulation de ces cellules spumeuses dans la paroi artérielle occasionne la formation de stries lipidiques et un épaississement adaptatif de l’intima.83 (Figure 1 B, p16)

Figure 1: Les quatre phases du développement de l’athérosclérose.

Adapté de Ross, R. 199984

A : Dysfonction endothéliale, B : Formation de stries lipidiques, C : Lésion compliquée et D : Plaque instable

De plus, les oxLDL stimulent aussi les cellules musculaires lisses vasculaires en augmentant l’expression du récepteur de LDL oxydées de type lectine 1 (LOX- 1), favorisant ainsi la captation de particules LDL modifiées qui contribuent à la formation de cellules spumeuses.85 Ce récepteur fait partie des récepteurs d’épuration de classe E.82 Ce récepteur se retrouve aussi sur les EC vasculaires, sur les cellules musculaires lisses (SMC), sur les macrophages et peut lier les oxLDL mais aussi des cellules apoptotiques et des globules rouges âgés.82

Néanmoins, la phase de stries lipidiques demeure toujours asymptomatique. Cette phase est réversible85,86 mais si des processus pour freiner l’accumulation de

macrophages dans l’espace sous-intimal ne sont pas enclenchés, la progression des stries lipidiques peut engendrer des événements chroniques au cours des années.