PARTIE 2 : ROLE DU SOFOSBUVIR DANS LA PRISE EN CHARGE DE L’HEPATITE C CHRONIQUE
2. L E S OFOSBUVIR
2.6. A SSOCIATION AVEC LE L EDIPASVIR
2.6.1.1.
Formule chimique
Figure 22 : Formule chimique du Ledipasvir[131]
2.6.1.2.
Cibles thérapeutiques et mode d’action
Tout comme le Sofosbuvir, le Lédipasvir est un antiviral à action directe. Il inhibe la protéine non- structurale NS5A. Celle-ci interagit avec des protéines cellulaires et virales et est impliquée dans la régulation de la réplication. Par conséquent, l’inhibition de NS5A est à l’origine de l’arrêt de la réplication et de la régression de la charge virale[132].
Le Lédipasvir est un médicament dont la barrière génétique à la résistance est faible. Il existe donc un risque de développement de résistance à cette molécule et de résistance croisée avec les autres inhibiteurs de NS5A (notamment avec le Daclatasvir), en cas d’échec au traitement[133].
Le Lédipasvir est associé au Sofosbuvir, dans la spécialité Harvoni®.
2.6.2. Harvoni®
2.6.2.1.
Composition et forme pharmaceutique
Harvoni® est présenté sous forme de comprimés pelliculés, contenant chacun 90 mg de Lédipasvir et
400 mg de Sofosbuvir.
Les comprimés sont en forme de losange, de couleur orange. Ils mesurent 19 mm de long sur 10 mm de large. Sur l’une des faces est gravée l’inscription « GSI » et l’autre face porte la mention « 7985 »[132].
Chaque flacon contient 28 comprimés et un déshydratant permettant de préserver les comprimés. Il est doté d’une fermeture de sécurité pour les enfants[131].
58 Figure 23 : Photo d’un comprimé de Harvoni®[134]
2.6.2.2.
Données cliniques
L’efficacité de l’association Sofosbuvir/Lédipasvir, sur le génotype 1 du VHC, a été estimée au cours de diverses études. Ces dernières ont été réalisées chez des sujets adultes, ayant une cirrhose compensée, naïfs ou en échec d’un précédent traitement. Harvoni® était administré une fois par jour. La dose de Ribavirine variait en fonction du poids (entre 1000 et 1200mg/j) en prise biquotidienne. Les résultats de ces trois études de phase III ont été annoncés en Février 2015 et sont présentés dans le tableau ci-dessous[131][132][133].
Etudes
Populations
Traitements
Durée
Résultats
ION-1
Génotype 1 naïfs de traitements avec ou sans cirrhose
Harvoni® 12 semaines
RVS = 99%
Sujets sans RVS : < 1% rechute et < 1% autres
Harvoni®
Ribavirine 12 semaines
RVS = 97%
Sujets sans RVS : 3% autres
Harvoni® 24 semaines
RVS = 98%
Sujets sans RVS :
< 1% échec virologique sous traitement < 1% rechute
< 1% autres
Harvoni®
Ribavirine 24 semaines
RVS = 99%
Sujets sans RVS : < 1% autres
ION-2
Génotype 1 ayant déjà reçu un
traitement avec ou sans cirrhose
Harvoni® 12 semaines
RVS = 94%
Sujets sans RVS : 6% rechute
Harvoni®
Ribavirine 12 semaines
RVS = 96%
Sujets sans RVS : 4% rechute
Harvoni® 24 semaines
RVS = 99%
Sujets sans RVS : < 1% autres
Harvoni®
Ribavirine® 24 semaines
RVS = 99%
Sujets sans RVS :
< 1% échec virologique sous traitement
ION-3
Génotype 1 naïfs de traitements
sans cirrhose
Harvoni® 8 semaines
RVS = 94%
Sujets sans RVS : 5% rechute et < 1% autres
Harvoni®
Ribavirine 8 semaines
RVS = 93%
Sujets sans RVS : 4% rechute et 3% autres
Harvoni® 12 semaines
RVS = 96%
Sujets sans RVS : 1% rechute et 2% autres
59 Les résultats des études « ION » ont montré des taux élevés de guérison chez les malades atteints de génotype 1. Les taux de RVS à 12 semaines n’ont pas différé de manière significative du fait d’un traitement antérieur, de la présence ou non d’une cirrhose ou de l’utilisation de la Ribavirine.
2.6.2.3.
AMM et SMR
L’ANSM a octroyé une ATU de cohorte pour l’association Lédipasvir/Sofosbuvir, le 14 Novembre 2014. Le premier patient a été inclus le 21 Novembre 2014. Cette ATU a pris fin le 18 Décembre 2014, suite à l’obtention de l’AMM (17/11/14), sous le nom de Harvoni®, accordée par la Commission Européenne[135].
Le 4 Mars 2015, l’HAS a jugé que le SMR de l’association Lédipasvir/Sofosbuvir était important. En effet, les études cliniques ont démontré l’impact important de Harvoni® sur la RVS et donc sur la morbi-mortalité. Cependant, les données cliniques restent limitées dans certaines populations (cirrhose compliquée, comorbidités...) et peuvent être difficilement transposables dans la pratique courante[133].
L’ASMR a été considérée comme mineure (ASMR IV), dans la prise en charge des patients adultes atteints par le VHC de génotype 1, 3 et 4. Cet avis tient compte de l’existence d’autres associations avec le Sofosbuvir (Siméprévir ou Daclatasvir), dont l’efficacité a été estimée similaire à celle d’Harvoni®[133].
Le taux de remboursement est de 100% par l’assurance maladie. La prise en charge est assurée dans les mêmes conditions que Sovaldi® : patient présentant un stade de fibrose ≥ F2, une co-infection avec le VIH ou des manifestations extra-hépatiques, patient atteint de cryoglobulinémies mixtes ou de lymphome B associé au VHC (indépendamment du stade de fibrose), en attente de transplantation ou déjà transplanté, hémodialysé, en cas d’infection par le génotype 3 ou de risque de transmission élevée du virus (ex : usagers de drogues, personnes détenues ou femmes ayant un désir de grossesse)[125][136].
Harvoni® est disponible uniquement dans les pharmacies des établissements de santé (PUI) et en
rétrocession[136].
Le 17 Juin 2015, après les négociations entre le laboratoire Gilead et les autorités de santé, le prix d’un comprimé d’Harvoni® a été fixé à 547,61 euros, ce qui représente 46000 euros par patient, pour trois mois de traitement[137]. Depuis le 1er Avril 2017, le prix d’un comprimé est ramené à 513 euros.
2.6.2.4.
Indication
Harvoni® est indiqué dans le traitement de l’hépatite C chronique, chez l’adulte, dans les cas
suivants :
- Génotype 1 ou 4 chez des patients avec ou sans cirrhose, ayant déjà reçu un traitement ou non, ou en situation de pré/post-transplantation hépatique
- Génotype 3 chez patients cirrhotiques et/ou en échec d’un précédent traitement
Il peut être utilisé en monothérapie ou associé à la Ribavirine. Il ne doit pas être utilisé en même temps qu’un autre médicament contenant du Sofosbuvir[133].
60 Sa prescription est réservée aux spécialistes en hépato-gastroentérologie, en médecine interne ou en infectiologie, exerçant en milieu hospitalier. Il est classé parmi les médicaments d’exception et est inscrit sur la liste 1 des substances vénéneuses[138].
2.6.2.5.
Posologie et mode d’administration
La posologie usuelle est d’un comprimé une fois par jour. La prise se fait par voir orale, avec ou sans nourriture. Les comprimés ne doivent pas être croqués, en raison de leur goût amer[133].
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les sujets âgés, l’insuffisant rénal léger à modéré et l’insuffisant hépatique. Aucune étude n’a été réalisée chez l’enfant, les femmes enceintes et en cas d’insuffisance rénale sévère : Harvoni® n’est donc pas recommandé chez ses populations. L’allaitement doit également être interrompu si un traitement par Harvoni® est initié[131].
Si le patient oublie de prendre une dose et que cet oubli remonte à moins de 18h, il doit prendre un comprimé le plus tôt possible, puis prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Si l’oubli est supérieur à 18h, le patient saute la prise. Dans tous les cas, la dose ne doit jamais être doublée. Si le patient vomit dans les cinq heures qui suivent la prise d’Harvoni®, alors il doit reprendre un comprimé immédiatement[132].
2.6.2.6.
Effets indésirables
Les principaux effets secondaires recensés sont la fatigue et les maux de tête[130].
Lors de l’association d’Harvoni® avec la Ribavirine, les effets indésirables, les plus couramment observés, correspondent à ceux signalés lors de l’utilisation de la Ribavirine seule (anémie, diarrhée, ulcérations de la bouche, prurit)[132].
2.6.2.7.
Interactions médicamenteuses
Les interactions médicamenteuses sont les mêmes que celles décrites pour le Sofosbuvir seul : les médicaments inducteurs de la glycoprotéine P doivent être évités et l’Amiodarone est contre-indiqué en raison du risque de bradycardie[130].
L’utilisation de la Rosuvastatine (Crestor®) est déconseillée car la co-administration avec Harvoni® peut augmenter les concentrations plasmatiques de la statine et donc le risque de rhabdomyolyse. Une interaction avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase n’est pas écartée[131].
Les médicaments augmentant le pH gastrique (antiacides, anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons) pourraient diminuer les concentrations de Lédipasvir, car la solubilité de ce dernier diminue lorsque le pH augmente. Les antiacides doivent donc être pris avec un intervalle d’au moins 4h avec
Harvoni®, tandis que les anti-H2 et les IPP doivent être pris soit en même temps, soit 12h après[130].
L’administration concomitante d’Harvoni® avec le Tipranavir (Aptivus®), le Ritonavir (Kaletra®,
61
2.6.2.8.
Contre-indications
Harvoni® est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité au Lédipasvir, au Sofosbuvir ou à l’un des
excipients[132].