Cibles thérapeutiques, mode d’action et forme pharmaceutique

Le Daclatasvir fait lui aussi des AAD. Il va cibler la protéine NS5A du VHC, comme le Ledipasvir et le Velpatasvir[130]. Il s’agit théoriquement d’un inhibiteur pan-génotypique du virus de l’hépatite C[150][151]. En effet, de nombreuses études ont montré son efficacité in vivo sur les génotypes 1 à 4[17], même si celle-ci semble moins bonne pour le génotype 2. En revanche son activité contre les génotypes 5 et 6 n’a été constatée qu’in vitro[151].

Son intérêt principal réside dans son efficacité sur le génotype 3, qui est actuellement le plus difficile à traiter. Son association avec le Sofosbuvir a démontré des taux de RVS de 96%, à 12 semaines, chez les malades sans cirrhose (étude ALLY-3). Les résultats chez les patients cirrhotiques sont, au contraire, très décevants, avec des taux de RVS de 63%, à trois mois. Pourtant cette combinaison reste, pour l’heure, l’une des plus performantes contre le génotype 3. Elle est donc l’un des schémas de référence (le second étant Epclusa®)[127].

65 Il existe trois dosages pour le Daklinza® : 30 mg, 60 mg ou 90 mg.

Les comprimés dosés à 30 mg sont de forme pentagonale biconvexe de couleur verte. Ils mesurent 7,2 mm de long sur 7 mm de large. Sur l’une des faces est gravée l’inscription « BMS » et l’autre face porte la mention « 213 ».

Les comprimés de 60 mg sont également de forme pentagonale biconvexe. Leur couleur est verte claire. Ils sont plus gros avec des dimensions de 9,1 mm x 8,9 mm et comportent la mention « BMS » gravée sur une face et « 215 » sur l'autre.

Les comprimés de 90 mg sont de forme ronde biconvexe, de couleur verte claire et de diamètre 10,16 mm. L’une des faces portent l’inscription « BMS » et sur l’autre côté sont inscrits les chiffres « 011 », en relief[152].

Figure 27 : Photos des comprimés de Daclatasvir 30 mg, 60 mg et 90 mg (de gauche à droite)[153]

Le Daclatasvir est un médicament dont la barrière génétique à la résistance est faible. Il existe donc un risque important de développement de résistances, en cas d’échec du traitement[151].

2.8.1.3.

Demande d’AMM

L’ANSM a octroyé une ATU de cohorte pour le Daclatasvir, le 4 Mars 2014. Il est utilisé en association avec le Sofosbuvir pour le traitement des malades atteints par le virus de l’hépatite C, de génotype 1, 2, 3 et 4, qui présentaient une maladie à stade avancé, qui étaient en attente de transplantation ou déjà transplantés[151].

La Commission Européenne a délivré une AMM pour Daklinza®, le 22 août 2014[154].

Le 17 Décembre 2014, l’HAS a jugé que le SMR du Daclatasvir était important, compte tenu de son impact sur les taux de RVS et la morbi-mortalité des malades traités. L’ASMR a été considérée comme mineure (ASMR IV), dans la prise en charge des patients adultes atteints par le VHC de génotype 1, 3 et 4. Cet avis se base sur son profil de tolérance, son association possible avec le Sofosbuvir et sans Interféron-α et du risque possible de développement de résistances en cas d’échec au traitement[151][155].

Le 21 Mai 2015, après les négociations entre le laboratoire BMS et le CEPS, le prix d’un comprimé de

Daklinza® a été fixé à 303,57 euros, ce qui représente 25500 euros par patient, pour trois mois de

traitement[156].

2.8.1.4.

Indication

Daklinza® est indiqué dans le traitement de l’hépatite C, essentiellement chez les patients atteints

66 Il ne doit jamais être utilisé en monothérapie. Il est notamment associé au Sofosbuvir ou parfois à la Ribavirine, en fonction du génotype à traiter[152].

Sa prescription est réservée aux spécialistes en hépato-gastroentérologie, en médecine interne ou en infectiologie, exerçant en milieu hospitalier. Il est classé parmi les médicaments d’exception et est inscrit sur la liste 1 des substances vénéneuses[151].

Daklinza® est disponible dans les PUI et son taux de remboursement est fixé à 100% par l’assurance

maladie[157][158]. Depuis le 23 Mars 2017, le remboursement est étendu à tous les adultes ayant une hépatite C chronique, y compris les porteurs asymptomatiques avec un stade de fibrose F0 ou F1.

2.8.1.5.

Posologie et mode d’administration

La posologie usuelle est d’un comprimé de 60 mg une fois par jour. La prise se fait par voir orale, avec ou sans nourriture. Les comprimés ne doivent pas être croqués en raison de leur goût désagréable[152][157].

La posologie doit être réduite à 30 mg, en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (antifongiques azolés, certains macrolides ou les inhibiteurs de protéases)[159].

En revanche, la posologie sera augmentée à 90 mg lors de l’association avec des inducteurs modérés du CYP3A4[160].

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les insuffisants rénaux ou hépatiques[161].

Daklinza® ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou en âge de procréer qui n’ont pas de

contraception. Celle-ci doit être maintenue jusqu’à cinq semaines après l’arrêt du traitement[151][157].

Si le patient oublie de prendre une dose et que cet oubli remonte à moins de 20h, il doit prendre un comprimé le plus tôt possible, puis prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Si l’oubli est supérieur à 20h, le patient saute la prise. Dans tous les cas, la dose ne doit jamais être doublée[152][160].

Les patients co-infectés par le VHC/VHB ont un risque de réactivation du VHB, suite au traitement par le Daclatasvir. Ils doivent donc être étroitement surveillés et pris en charge si nécessaire[152].

2.8.1.6.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont la fatigue, les maux de tête et les nausées[161].

2.8.1.7.

Interactions médicamenteuses

Le Daclatasvir est déconseillé avec des médicaments inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4. Il est contre-indiqué avec la Rifampicine, les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, l’Oxcarbazépine, la Dexaméthasone (Dectancyl®) ou le Millepertuis. Ces derniers sont susceptibles de diminuer l’efficacité du Daklinza®, par diminution sa concentration dans le sang[157][161].

67 L’Amiodarone (Cordarone®) est fortement déconseillée chez les patients traités par l’association Daclatasvir/Sofosbuvir, en raison d’un risque de bradycardie ou de troubles de la conduction[152]. Si aucune autre thérapie alternative n’existe, il est alors recommandé une surveillance clinique rigoureuse, notamment pendant les premières semaines de traitement avec la bithérapie[159].

2.8.1.8.

Contre-indications

Daklinza® est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité au Daclatasvir ou à l’un des excipients[152].