PARTIE 2 : ROLE DU SOFOSBUVIR DANS LA PRISE EN CHARGE DE L’HEPATITE C CHRONIQUE
2. L E S OFOSBUVIR
2.7. A SSOCIATION AVEC LE V ELPATASVIR
2.8.2. Siméprévir
2.8.2.1.
Formule chimique
Figure 28 : Formule chimique du Siméprévir[162]
2.8.2.2.
Cibles thérapeutiques, mode d’action et forme pharmaceutique
Le Siméprévir est un AAD. Il va cibler la protéine non structurale NS3 et son cofacteur NS4A[163]. Pour rappel, cette sérine-protéase joue un rôle dans l’étape de maturation post-traductionnelle, en permettant le clivage de la polyprotéine virale. Elle est aussi impliquée dans le processus de défense du VHC contre le système immunitaire, par inactivation de plusieurs protéines impliquées dans l’immunité innée. En bloquant, la protéase NS3/4A, le Siméprévir va avoir une double action : tout d’abord, le blocage de la réplication virale et ensuite l’arrêt des effets délétères du VHC sur certains facteurs de la réponse immunitaire innée[164].
C’est le 3ème représentant du genre, après le Bocéprévir et le Télaprévir
(voir 1.4.)
. Il possède une activité antivirale plus étendue que ces prédécesseurs. En effet, en plus du génotype 1, il agit aussi sur les virus de génotype 2, 4, 5 et 6[165].Le Siméprévir possède une barrière génétique à la résistance faible. Il existe donc un risque élevé de sélection de variants viraux résistants, ainsi que l’apparition de résistances croisées avec les autres inhibiteurs de protéases. De plus, l’apparition d’une mutation en position 80 sur la séquence de la protéine NS3 (substitution d’une glutamine par une lysine), peut réduire l’efficacité du Siméprévir chez les patients infectés par le génotype 1a. En effet, la présence du polymorphisme Q80K peut favoriser la sélection d’une souche résistante. Cette mutation doit donc être recherchée chez ses malades, avant l’utilisation du Siméprévir[164][165].
68 Le Siméprévir est commercialisé sous le nom d’Olysio®, par le laboratoire Janssen-Cilag[166].
Olysio® est présenté sous forme de gélule, contenant 150 mg de Siméprévir. Les gélules sont
blanches et mesurent 22 mm de long, avec la mention « TMC435 150 » écrite en noire.
Figure 29 : Photo d’une gélule de Siméprévir[167]
2.8.2.3.
Demande d’AMM
L’ANSM a octroyé une ATU de cohorte pour le Siméprévir, le 14 Octobre 2013. Ce dernier était alors utilisé pour le traitement des patients adultes atteints d’hépatite C chronique due au virus de génotype 4 et présentant un stade de fibrose F4, en association avec l’Interféron-α et la Ribavirine. En Avril 2014, cette ATU a été élargie au traitement des génotypes 1 et 4, chez les malades ayant une maladie à un stade avancé (manifestations extra-hépatiques ou fibrose F3/F4) et pour qui il n’existe pas d’autres options thérapeutiques[165][168].
La Commission Européenne a rendu un avis favorable pour l’obtention d’une AMM le 14 Mai 2014[169].
Le 17 Décembre 2014, l’HAS a jugé que le SMR d’Olysio® est important. En effet, il pourrait permettre la guérison de nombreux patients atteints d’hépatique C chronique, en association avec le Sofosbuvir. De plus, il pourrait dispenser de l’utilisation de l’Interféron-α ou de la Ribavirine[170]. L’ASMR a été estimée mineure (ASMR IV), dans la prise en charge des patients adultes atteints par le VHC de génotype 1 et 4. Cela tient compte d’une efficacité thérapeutique supérieure à celle de la combinaison Interféron-α/Ribavirine, de son association possible avec le Sofosbuvir, de son profil de tolérance et du risque important de développement de résistances en cas d’échec au traitement[170].
Le 21 Mai 2015, après les négociations entre le laboratoire Janssen-Cilag et le CEPS, le prix d’un comprimé d’Olysio® a été fixé à 250 euros, ce qui représente 21000 euros par patient, pour trois mois de traitement[156].
2.8.2.4.
Indication
Olysio® est indiqué dans le traitement de l’hépatite C chronique de génotypes 1 et 4, chez les adultes
69 génotypes 2, 5 et 6, son efficacité n’a pas été étudiée, in vivo, chez les malades et ne doit donc pas être utilisés chez ces patients[169][171].
Le Siméprévir n’est jamais utilisé en monothérapie. Il peut être associé au Sofosbuvir, à la Ribavirine ou à l’Interféron-α[166].
Sa prescription est réservée aux spécialistes en hépato-gastroentérologie, en médecine interne ou en infectiologie, exerçant en milieu hospitalier. Il est classé parmi les médicaments d’exception et est inscrit sur la liste 1 des substances vénéneuses[166].
Olysio® est disponible en rétrocession dans les PUI et le taux de remboursement est fixé à 100% par
l’assurance maladie[158]. Le remboursement est étendu à l’ensemble des patients adultes présentant une hépatite C chronique, quel que soit le stade de fibrose, le 23 Mars 2017.
2.8.2.5.
Posologie et mode d’administration
La posologie usuelle est d’un comprimé de 150 mg une fois par jour. La prise se fait par voir orale, au cours d’un repas (peu importe le type d’aliments). Cela permet d’améliorer sa biodisponibilité. Il n’est pas nécessaire de procéder à une adaptation posologique chez les personnes âgées, les insuffisants rénaux ou les insuffisants hépatiques légers. Le Siméprévir étant principalement métabolisé par le foie, son administration n’est pas conseillée chez les insuffisants hépatiques modérés et sévères.
Olysio® ne doit pas être employé en cas de grossesse ou d’allaitement. Les femmes en âge de
procréer doivent avoir une contraception efficace[171].
Si le patient oublie de prendre une dose et que cet oubli remonte à moins de 12h, il doit prendre un comprimé le plus tôt possible avec de la nourriture, puis prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Si l’oubli est supérieur à 12h, le patient saute la prise. Dans tous les cas, la dose ne doit jamais être doublée[166].
2.8.2.6.
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nausées, des éruptions cutanées, un prurit et une dyspnée[169][171].
2.8.2.7.
Interactions médicamenteuses
Le Siméprévir peut interférer avec les inducteurs ou les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A/4, notamment chez médicaments utilisés dans le traitement du VIH. Leur association est donc déconseillée.
L’administration concomitante avec de la Dexaméthasone ou du Millepertuis doit aussi être évitée, à cause du risque de diminution des concentrations plasmatiques de Siméprévir[159].
2.8.2.8.
Contre-indications
70