Simulations

Des simulations de Monte-Carlo ont été effectuées pour différentes posologies et modalités d’administration (n = 1 000) grâce à Pmetrics pour déterminer la probabilité d’atteinte de la cible PK/PD (probability of target attainment, PTA). Ces cibles PK/PD étaient 60 ou 100% B2789: (pourcentage du temps où la concentration libre en céfépime est au-dessus de la CMI). Différentes valeurs de CMI ont été utilisée dans cette analyse (0.5 à 64 mg/L, par niveau de dilution). Afin de couvrir l’ensemble de la distribution de la CMI des souches de P.aeruginosa, nous avons utilisé la probabilité cumulée d’atteindre la cible au sein de cette distribution (cumulative fraction of response, CFR) en utilisation la formule suivante :

!"# = ∑ (()*^"! ! × "!) Équation 14

Avec i le nombre de valeurs de CMI 4 testées, W* étant la proportion de souches étudiées possédant la CMI 4 au sein de l’échantillon étudié. Dans notre cas, la distribution des CMI de P.aeruginosa utilisée provenait de l’EUCAST (www.eucast.org; consulté le 29 Mai 2018).

Le critère jugeant de concentrations supra-thérapeutique à risque de neurotoxicité était une concentration minimale avant une nouvelle administration (Cmin) supérieure à 35 mg/L (234). PTA et CFR furent calculés entre 48h et 72h après initiation du traitement.

Les doses simulées étaient de 0.5, 1, 2 et 3 grammes de céfépime administrées toutes les 8, 12 ou 24h considérant deux modalités de perfusion : bolus de 30 min et perfusion étendue sur 4h. Des schémas d’administration continue sur 24h ont été également effectué pour des doses de 0.5, 1, 2, 2.5 et 3 grammes avec évaluation de la meilleure dose de charge associée. Les CFR étudiés pour la détermination de la dose de charge ont été calculés entre 0h et 24h après initiation du traitement.

Tableau 5 : Probability of target attainment of various once-daily dosing regimens for a BMI of 20, 30 and 40 kg.m^-2 for P.aeruginosa MIC cumulative distribution (CFR)

Continuous infusion dosing regimen (24h) Extended infusion dosing regimen (4h)

Legend : Results are displayed for a BMI of 30 kg.m^-2 with results for 20 and 40 kg.m^-2 included in square brackets within cell

* results in brackets displayed for 40 and 20 kg.m^-2

Tableau 6: Probability of target attainment of various twice-daily dosing regimens for a BMI of 20, 30 and 40 kg.m^-2 for a P.aeruginosa MIC cumulative distribution (CFR)

Legend : Results are displayed for a BMI of 30 kg.m^-2 with results for 20 and 40 kg.m^-2 included in square brackets within cell

* results in brackets displayed for 40 and 20 kg.m^-2

Extended infusion dosing regimen (4h) Bolus infusion dosing regimen (0.5h)

0.5g/12h 1g/12h 2g/12h 3g/12h 0.5g/12h 1g/12h 2g/12h 3g/12h

Tableau 7: Probability of target attainment of various three-daily dosing regimens for a BMI of 20, 30 and 40 kg.m^-2 for a P.aeruginosa MIC cumulative distribution (CFR)

Legend : Results are displayed for a BMI of 30 kg.m^-2 with results for 20 and 40 kg.m^-2 included in square brackets within cell

* results in brackets displayed for 40 and 20 kg.m^-2

Tableau 8: Probabilities of target attainment and toxic concentration risk of different loading doses according to the most appropriate continuous dosing regimen for a BMI of 20, 30 and 40 kg.m^-2 for a P.aeruginosa MIC cumulative distribution (CFR)

Legend :Results are displayed for a BMI of 30 kg.m^-2 with results for 20 and 40 kg.m^-2 included in square brackets within cell

* results in brackets displayed for 40 and 20 kg.m^-2

Extended infusion dosing regimen (4h) Bolus infusion dosing regimen (0.5h)

0.5g/8h 1g/8h 2g/8h 3g/8h 0.5g/8h 1g/8h 2g/8h 3g/8h

Loading dose 100%fT ^{> MIC} Toxicity

Cmin > 35 mg/L* 100%fT ^{> MIC} Toxicity

Figure 15 : Probability of achieving 60% or 100%fT > MIC for various MICs for various doses and infusion durations in a patient population with a median BMI of 30kg.m^-2

Legend: Horizontal line represents a target attainment probability of 90%.

Figure 16: Probability of achieving 100%fT > MIC and potentially toxic concentration (Cmin

> 35mg/L) for various doses and infusion durations in patient population with a median BMI of 30kg.m^-2.

2.5.6 Discussion

Ce travail a permis la construction d’un modèle pharmacocinétique inédit chez la plus large cohorte de patients traités par céfépime en dialyse continue. Parmi les covariables testées présentées dans le tableau 1 du poster, c’est l’indice de masse corporelle qui permettait d’expliquer le mieux la variabilité du volume de distribution en diminuant de moitié le coefficient de variation estimé (86.3 contre 46.8%). Encore une fois, l’incorporation d’une métrique alternative au poids total s’est montrée supérieure. Mais elle l’est de peu avec une fonction-objectif du modèle améliorée de 2.4 points (non significative) et des capacités prédictives similaires. Néanmoins, à l’inverse des études pharmacocinétiques réalisées sur les bêta-lactamines, notre analyse n’a pas été en mesure d’identifier une covariables influant la clairance plasmatique du céfépime comme par exemple le débit d’hémofiltration. Quoique peu variable dans la population étudiée (médiane = 1.6 L/h ; Minimum = 1.6 L/h, Maximum = 3.2 L/h), il est attendu qu’il puisse tout de même influer sur l’élimination du céfépime.

Basé sur ce modèle, des simulations ont été effectuée pour des indices de masse corporelle différents : 20, 30 et 40 mg/m² et pour un large éventail de doses de céfépime, de fréquences d’administration (1, 2 et 3 fois par jour) et de méthodes d’administration (perfusion en bolus de 30min, étendue de 4h et continue sur 24h). Les cibles pharmacologiques étaient une concentration au-dessus des valeurs de CMI de P.aeruginosa (0.5 à 64 mg/L) sur 100% et 60%

de l’intervalle posologique après 48h de traitement. L’évaluation des cibles PK/PD a cet intervalle thérapeutique permettant d’atteindre l’état d’équilibre pour les perfusions non-continues. Les résultats montrent donc qu’une perfusion continue associée à une dose de charge est la meilleure alternative permettant à la fois de minimiser le risque de concentrations toxiques et de maximiser les cibles PK/PD. De nombreuses études suggèrent l’utilisation de la perfusion continue pour l’administration des bêta-lactamines mais cette approche peine encore à démontrer un bénéfice net sur la mortalité des patients (237-239).

Néanmoins, compte tenu d’une variabilité encore plus exacerbée chez des patients en insuffisance rénale sous hémofiltration continue, il semblerait intéressant d’effectuer une analyse spécifiquement sur ce sous-groupe de patients, d’autant plus que la littérature n’a pas encore bien investiguée cette modalité d’administration (236-239). Parmi les vingt études présentées dans la méta-analyse de Vardakas et al., 17 avaient comme critère d’exclusion l’épuration extra-rénale (240). A noter tout de même qu’il semblerait que la modalité

d’épuration extra-rénale (hémofiltration, hémodialyse ou hémodiafiltration continue) joue un rôle non négligeable dans la pharmacocinétique du céfépime (241). L’impact de ces modalités d’épuration sera à prendre en compte dans les prochains travaux.