Altérations dans les processus de distribution

Dans certains cas, la distribution hydrique va être modifiée par le syndrome de fuite capillaire, l’utilisation de solutés de remplissage vasculaire ou d’agents vasoactifs vont influencer profondément la distribution des anti-infectieux. C’est notamment le cas pour les molécules hydrophiles comme les bêta-lactamines, aminosides, glycopeptides ou les polymyxines. Leur volume de distribution total ou central augmente de façon significative chez les patients hospitalisés en réanimation, ce qui justifie l’utilisation de doses plus importantes que dans la population générale (81-87). Les anti-infectieux lipophiles comme les antifongiques azolés ou les macrolides vont quant à eux présenter une altération plus minime de leur volume de distribution n’impliquant des adaptations posologiques que dans certaines situations (88,89). Néanmoins, les altérations de la distribution des médicaments n’est pas exclusive au cas du sepsis en réanimation mais surviennent chez des patients polytraumatisés, atteints d’hémopathies malignes aiguës (leucémies aiguës), grands brûlés avec la survenue de syndromes de fuite capillaire (90,91). D’autres altérations de distribution pouvant se surajouter comme chez les patients âgés (92) ou obèses (93).

A l’heure actuelle, la posologie de nombreux médicaments dont les anti-infectieux est adaptée au poids, sur la base d’une corrélation plus ou moins bien établie entre celui-ci et les paramètres PK des médicaments. Néanmoins au cours d’une hospitalisation, le poids ainsi que la balance hydrique des patients sont capable d’être drastiquement altérés par rapport à leur état basal comme le montre la figure 7 (94,95). Il en est de même pour les patients dont le ratio masse hydrique/ masse graisseuse est différent de la population générale comme chez les patients âgés enclin à la déshydratation (96) ou les patients atteints d’obésité (97).

Figure 7 : Variations pondérales journalières après admission en réanimation chez 2 374 patients.

Légende : les intervalles représentent les interquartiles, la ligne pointillée horizontale représente l’absence de variations pondérales. Adapté et traduit de Gros et al. (94).

Des métriques alternatives au poids total des patients ont été étudiées (98,99) comme la surface corporelle (SC) ou l’indice de masse corporelle (IMC) qui sont moins enclin aux variations car rapportées à la taille des patients. Cette valeur fixe au cours du temps permettrait de mieux appréhender la corpulence basale des patients recevant ces antibiotiques. Mais ces alternatives peinent à montrer une nette supériorité vis-à-vis du poids mesuré chez ces patients en tant que covariable explicative de la pharmacocinétique (100).

Néanmoins d’autres approches ont été investiguées utilisant par exemple l’impédancemétrie montrant des résultats intéressants pouvant, en théorie, être appliqués aux deux cas de figure : modifications de la composition corporelle chroniques (obésité, sous-poids) ou aigües comme le syndrome de fuite capillaire. Cette technique non invasive et peu onéreuse fait passer à l’aide d’électrodes un courant faible de l’ordre du milliampère de haute fréquence (entre 10 et 100 kHz) et permet de quantifier la quantité d’eau et de graisse chez un patient donné. Une autre approche, plus invasive nécessitant également une évaluation plus poussée dans ces contextes est la thermodillution transpulmonaire qui est capable d’évaluer le volume sanguin intra-thoracique et d’eau extravasculaire intra-pulmonaire ainsi que l’index de

perméabilité vasculaire pulmonaire à l’aide de deux cathéters artériel et veineux. Tandis que la thermodilution transpulmonaire est régulièrement utilisée en réanimation pour monitorer les paramètres cardio-pulmonaires, l’impédancemétrie l’est moins. Elles ont néanmoins prouvé leurs qualités respectives dans l’estimation des volumes hydriques généraux ou locaux (101,102). Leurs utilisations dans l’estimation du volume de distribution des anti-infectieux restent limitées mais montrent des résultats intéressants. L’étude de Balik et al. a montré une corrélation entre le volume de distribution de la vancomycine et de la nétilmicine avec le pourcentage de volume d’eau extracellulaire mesuré par impédencemétrie divisé par le poids total (r = 0.7 ; p-value < 0.0001 et r = 0.44 ; p-value = 0.04 respectivement) sans corrélation significative du poids total lui-même (103). La mesure du volume d’eau extravasculaire intra-pulmonaire par thermodilution transintra-pulmonaire a également été étudié avec des résultats significatifs montrant une corrélation forte avec le volume de distribution de la vancomycine (104).

Mais d’autres facteurs que la physico-chimie des molécules vont également influencer la distribution des anti-infectieux. Par exemple, le taux de fixation aux protéines plasmatiques influe sur la diffusion des médicaments dans les différents tissus de l’organisme. En effet, seule la fraction non liée aux protéines est capable d’induire un effet thérapeutique, de traverser les membranes cellulaires ou de se diffuser dans les différents organes. Or, le pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques peut varier de façon importante chez les patients en réanimation pour diverses raisons : altération de leur production par insuffisance hépatocellulaire, fuite capillaire, compétition pour la fixation avec des composés endogènes (bilirubine, toxines urémiques) ou exogènes (anti-vitamine-K, anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou modification de leur structure (pH, glycosylations) et ainsi influencer le volume de distribution (105). Pour illustrer cet exemple, la figure 8 représente la concentration en albumine et la fraction plasmatique libre de flucloxacilline chez 10 patients atteints de sepsis (106). Comparé aux valeurs de références, de nombreuses études pharmacocinétiques étudiant à la fois concentrations totale et libres en antibiotique, ont montré des variations importantes dans la liaison aux protéines associées à une altération dans le volume de distribution des anti-infectieux comme l’ertapénème, la ceftriaxone, la daptomycine et la vancomycine (107-111), qui sont modérément à fortement liés aux protéines. Ceci montre bien l’intérêt de la mesure conjointe des concentrations totales et libres en anti-infectieux en réanimation, bien que ceci soit difficile en routine clinique.

Figure 8 : Évolution de la concentration en albumine et la fraction plasmatique libre de flucloxacilline chez 10 patients atteints de sepsis.

Légende : Les carrés gris sont des valeurs observées. La courbe pleine représente la régression non linéaire et les deux courbes pointillées représentent son intervalle de confiance à 95%.

Traduit et adapté de Roberts et al. (105).

De plus, les interventions thérapeutiques vont également influencer la distribution des médicaments. C’est notamment le cas des dispositifs de circulations extra corporelle comme l’EER, qui est le plus souvent continue et de l’ECMO (extra-corporeal membrane oxygénation).

En dehors des effets sur l’élimination des médicaments survenant principalement en cas d’épuration extra-rénale qui sera décrit plus tard, ces techniques vont également pouvoir altérer la distribution des anti-infectieux. Différents mécanismes peuvent se combiner : la génération d’un nouvel espace liquidien dans lequel peuvent diffuser les médicaments, les possibilités de séquestration par adsorption sur les matériaux des appareils, les modifications de pH (112) ou d’élimination au travers des systèmes de filtration en cas d’épuration extra-rénale. De cette manière le volume de distribution (et la clairance) dans anti-infectieux est souvent imprévisible avec des exemples pour la vancomycine et les fluoroquinolones (113-116) mais est généralement augmenté pour les bêta-lactamines ou les aminosides (112,117-122). A noter qu’il faudrait également associer dans l’équation les mécanismes physiopathologiques en lien avec les défaillances organiques respectives : respiratoire, cardio-vasculaires ou rénales pouvant elles aussi modifier la distribution des anti-infectieux par formation d’œdèmes par exemple.

La diffusion concerne également l’accès au site infectieux. De concert avec toutes les altérations pharmacocinétiques vues jusqu’à présent, la diffusion tissulaire des anti-infectieux chez les patients de réanimation va pouvoir être également altérée. Des études utilisant la microdialyse ont pu étudier la pénétration tissulaire des antibiotiques en réanimation. C’est une procédure invasive qui permet la mesure des concentrations intra-tissulaires de médicaments à l’aide de cathéters insérés dans différents tissus comme par exemple le tissu sous-cutané. A noter qu’en pharmacocinétique clinique, cette technique est cantonnée pour des considérations éthiques à la mesure de concentrations aux niveaux sous cutanés et musculaires ou lors de la présence de drains chirurgicaux. Pour ces raisons, encore peu de données de diffusion sont disponibles pour d’autres organes (123-125). Néanmoins, la mesure des concentrations dans le liquide céphalo-rachidien ou dans les lavages broncho pulmonaires permet des investigations indirectes sur les excrétas des concentrations intra-tissulaire, sièges de l’infection (méningites ou pneumonies). Parmi ces études, certaines d’entre elles comme celle de Sauermann et al. montre un retard flagrant à l’obtention de concentrations intra-tissulaires thérapeutiques. Cela est à mettre en relation avec l’hypoperfusion des tissus sous-cutanés et musculaire en cas de sepsis comme l’illustre la figure 9 (124).

Figure 9 : Évolution des ratios des concentrations sous-cutanées/plasmatiques après une administration de cefpirome

Légende : Valeurs moyennes présentées ± Écart type. Traduit et adapté de Sauermann et al.

(124).