Les signes évocateurs de mucoviscidose

La force de notre étude réside dans les descriptions détaillées des anomalies échographiques rapportées dans les comptes-rendus grâce auxquelles nous avons pu formaliser par un score LR (Likelihood Ratio), ou rapport de vraisemblance, la valeur diagnostique des signes digestifs (Figure 44). Ce LR, lorsqu’il est supérieur à 1, indique qu’un fœtus CF a plus de risque de présenter un type de profil qu’un fœtus sain. Une cohorte plus importante de fœtus atteints aurait été nécessaire pour pouvoir attribuer aux différents profils de signes un risque facilement utilisable pour les calculs de risque résiduel, mais le likelihood ratio permet néanmoins d’apprécier le caractère plus ou moins péjoratif de certaines anomalies digestives

Ainsi, nous avons montré que les associations de signes « hyperéchogénicité intestinale/dilatation» et surtout la triade « hyperéchogénicité intestinale/dilatation/non visualisation de la vésicule biliaire» sont plus souvent retrouvées chez les fœtus CF que les fœtus non

Résultats

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CF. L’association de la triade est rare (8 fœtus au total, parmi lesquels 4 avaient un génotype CF et 1 un génotype CFTR-RD), et une étude complète, même en l’absence de mutation fréquente, dans de tels cas, pourrait être proposée.

HE intestinale isolée

Dilatation(s) digestive(s) isolée(s) HE intestinale et dilatation(s) HE intestinale et non visualisation de la vésicule biliaire

Péritonite méconiale HE intestinale et ascite ou calcifications Ascite isolée Calcification abdominales Non visualisation isolée de la vésicule biliaire

« Triade» de signes

0 2 4 6 8 10

0 1 2 4 6 30 32

Signes non observés chez les fœtus CF

Signes observés chez les fœtus CF

LR=31.4 LR=3.6

Likelihood ratio (LR)

Figure 44. Valeur diagnostique des anomalies digestives fœtales évaluée par le « likelihood ratio ». LR=Sensibilité/(1-Spécificité). Un LR>1 indique qu’un fœtus CF a un risque augmenté de présenter un profil de signes par rapport à un fœtus non CF.

Parmi les enfants nés et atteints de mucoviscidose dans notre cohorte (n= 15), plus de la moitié présentaient un iléus méconial, une proportion bien supérieure au chiffre de 15% rapporté dans la littérature scientifique. Cependant, sur d’aussi petits effectifs, il est difficile de déterminer si un profil particulier de signes est associé à l’iléus méconial à la naissance. Un fœtus porteur d’un génotype CFTR-RD présentait une péritonite méconiale à la naissance, qui est restée inexpliquée. Cet enfant issu d’une union consanguine et porteur à l’état homozygote de l’allèle complexe *R74W;V201M;D1270N+ n’a apparemment pas développé de signe de mucoviscidose avant l’âge de 4 ans puis a été perdu de vue. Bien que la péritonite méconiale ou l’iléus méconial soient le plus souvent causés par la mucoviscidose, de tels symptômes ont déjà été décrit chez de rares cas non CF (Fakhoury et al.1992).

Par ailleurs, nous avons observé que les anomalies digestives fœtales peuvent mener à l’identification de génotypes CFTR-RD, qui ne justifient pas de diagnostic prénatal. Dans de tels cas, les parents étaient rassurés. Les résultats sont donc toujours à rendre avec prudence, sur un faisceau d’arguments, et l’expertise moléculaire est d’une importance primordiale pour la discrimination entre CF et CFTR-RD.

Au total, l’apport de ces études au diagnostic moléculaire prénatal de la mucoviscidose sur signes d’appel échographiques est triple. (i) Par la mise en évidence de la fréquence élevée de larges

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remaniements du gène CFTR, nous avons montré l’importance de l’intégration de ce type d’analyse dans la stratégie d’étude du gène, en cas d’anomalies digestive fœtales à l’échographie. (ii) Nous avons ré-évalué le risque de mucoviscidose dans notre population, et défini quels sont les profils de signes d’appel les plus évocateurs, apportant ainsi des informations supplémentaires aux cliniciens. (iii). Enfin, ces études nous ont permis de proposer un changement dans la stratégie moléculaire du gène CFTR : dans les cas de la relativement rare « triade » de signes qui présente un likelihood ratio pour la mucoviscidose très élevé, nous réalisons maintenant une étude complète du gène, même si aucune mutation fréquente n’est identifiée chez les parents (Figure 45. Proposition de stratégie d’analyse moléculaire du gène CFTR en cas de signe d’appel échographique chez un fœtus..

Anomalie digestive fœtale à l’échographie

Diagnostic de mucoviscidose

confirmé

si le fœtus porte les 2 mutations 2 porteurs

sains CF

1 porteur sain CF + 1 non porteur

Recherche de mutations rares et de réarrangements chez le parent

« non porteur » et éventuellement chez le fœtus

Pas de mutation chez le fœtus Fœtus sain Oui 0 parent porteur STOP Risque résiduel 1 porteur CF + 1 porteur CFTR-RD ou variant de signification inconnue

(+/- fœtus porteur des 2 mutations)

Recherche de mutations fréquentes chez les parents

Diagnostic prénatal 1 porteur CF +1 non porteur (+/- fœtus hétérozygote) Risque résiduel Conseil génétique Mutations spécifiques 0 porteur 2 porteurs CF 1 porteur CF + 1 non porteur Recherche de mutations rares/ larges réarrangements Recherche de mutations rares et de réarrangements

chez les 2 parents

Oui Non Origine géographique? Consanguinté? Non « Triade » à l’échographie ? Diagnostic prénatal 2 porteurs sains CF

Figure 45. Proposition de stratégie d’analyse moléculaire du gène CFTR en cas de signe d’appel échographique chez un fœtus. En plus des circonstances préconisées par les recommandations nationales et européennes, nous proposons de réaliser une recherche de mutations rares et de larges remaniements dans certains cas particuliers. En effet, devant la triade de signes « hyperéchogénicité intestinale/dilatation digestive/ non visualisation de la vésicule biliaire », même en l’absence de mutation fréquente chez les 2 parents, la valeur élevée du rapport de vraisemblance (LR=31,4) justifie une analyse exhaustive du gène CFTR.

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