Rôle dans la maturation des microARNs

La maturation des microARNs est un processus moléculaire complexe faisant intervenir deux complexes multi-protéiques majeurs. Le passage du pri-miARN vers le pré-miARN est assuré dans le noyau par le complexe DROSHA/DGCR8 et le passage du pré-miARN vers le miARN mature est assuré dans le cytoplasme par le complexe DICER. DROSHA et DICER sont des ribonucléases formant le cœur catalytique de leur complexe respectif. Dans ces complexes sont également retrouvés des partenaires protéiques participant à la régulation du clivage des brins d’ARN. Parmi ces partenaires on peut citer SMAD1, p68/p70, hnRNPA1 ou encore KSRP [168].

KSRP participe à la biogénèse de certains microARNs en interagissant avec DROSHA dans le noyau et/ou avec DICER dans le cytoplasme (Figure 18). De par sa capacité à interagir avec les ARN simple brin il a été montré que KSRP se fixait à la l’extrémité simple brin de la tige boucle des microARNs en cours de maturation. Le domaine KH3 de la protéine est capable de reconnaitre avec une grande spécificité et affinité des régions riches en G relativement courtes, dont la région riche en G retrouvée sur la boucle terminale du miARN en cours de formation. La fixation de KSRP favorise le recrutement des ribonucléases sur le microARN en cours de maturation [102].

La maturation des miARNs par KSRP dépend de son état de phosphorylation. La phosphorylation de KSRP par Akt en S193 dans le cytoplasme diminue son affinité pour les ARN portant des séquences « ARE » et augmente son affinité pour certains pri-miARNs

59 lorsqu’elle est relocalisée au noyau. Il a aussi été montré que la protéine nucléaire ATM pouvait phosphoryler KSRP sur trois sérines (S132, S274 et S670) entrainant une augmentation de l’affinité de KSRP pour la boucle terminale de certains pri-miARNs impliqués dans le processus de réparation des dommages faits sur l’ADN [174].

Le rôle de KSRP dans la maturation des microARNs de la famille let-7 a été largement étudié. Let-7 est un important suppresseur de tumeur connu pour son rôle dans la régulation des protéines oncogènes. Ce miARN est impliqué dans différents processus biologiques tels que la différenciation cellulaire, l’apoptose ou encore la prolifération cellulaire. La fixation de KSRP sur le motif « AGGGU » de la boucle terminale du pri-Let-7 et du pré-Let-7 entraine le recrutement des complexes DROSHA et DICER et l’obtention du microARN mature [184]. De plus, la maturation de Let-7 par KSRP est à l’origine d’une boucle de rétrocontrôle négative de l’expression de ce microARN. En effet, une des cibles de Let-7 est l’ARNm de DICER. La diminution de l’expression de DICER par l’action de let-7 entraine une augmentation du pré- let-7 et une diminution de la forme mature [185].

Figure 18 : Implication de KSRP au niveau nucléaire et cytoplasmique dans la maturation des

microARNs. KSRP interagit avec le complexe DROSHA/DGCR8 dans le noyau permettant la maturation du pri- KSRP

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miARN en pré-miARN et dans le cytoplasme avec DICER permettant la maturation du pré-miARN en miARN mature. Adapté de [186].

KSRP est également impliquée dans la maturation d’autres microARNs jouant un rôle dans certaines pathologies (Tableau 2).

miARN régulé Tissu Fonction du microARN Pathologie entrainée par la dérégulation de ce microARN Réf

miR-145 Tissu adipeux blanc Métabolisme lipidique

Inhibition de la

lipolyse [187]

miR-26 Tissu pulmonaire

Régule l’expression du facteur PTEN (contrôle le cycle cellulaire Cancer du poumon à petite cellule [188]

Let-7 Tissu osseux Suppresseur de

tumeur Ostéosarcome [189] miR-155 Tissu pulmonaire Réponse

inflammatoire Mucoviscidose [190]

Tableau 2 : KSRP participe à la maturation de microARNs impliqués dans diverses

pathologies.

En effet, la phosphorylation de KSRP par la protéine kinase cellulaires Akt (Akt1 et Akt2) promeut la maturation des microARNs myogéniques (myomiRs) dans la phase précoce de différenciation cellulaire [191]. KSRP participe également au contrôle du métabolisme des lipides en induisant la maturation du pri-miR-145 dans le tissu adipeux blanc, ce qui régule négativement le processus de lipolyse. MiR-145 a pour cible les gènes Foxo1 et Cgi58 codant pour des régulateurs de la lipolyse. La maturation du miR-145 par KSRP entraine une diminution de ces facteurs régulateurs, conduisant à l’inhibition de la lipolyse dans le tissu adipeux blanc [187].

KSRP peut aussi être associée à différents processus tumoraux.

Dans le cas du cancer du poumon à petite cellule, KSRP participe au processus de tumorigénèse en favorisant la maturation du miR-26 dont la cible est la protéine suppressive de tumeur PTEN. La surexpression de KSRP entraine une augmentation de l’expression de

61 miR-26 et une diminution de l’expression de PTEN conduisant au développement de la tumeur [188].

L’ostéosarcome est un cancer des os touchant principalement les enfants et les adolescents. Il a été montré que la surexpression de KSRP était associée à une augmentation de la prolifération des cellules cancéreuses. Pruksakorn et al ont émis l’hypothèse que le rôle de KSRP dans le développement de ce type de cancer pouvait venir de son rôle dans la dégradation des ARN « ARE » mais pouvait également, en participant à la maturation de la famille let-7 jouer un rôle négatif sur le développement de tumeurs [189].

KSRP peut également jouer un rôle dans la réponse immunitaire en régulant l’expression de certains microARNs. Il a été montré que la maturation du miR-155 était dépendante de KSRP et permettait de contrôler la réponse inflammatoire. Dans le cas de la mucoviscidose, KSRP augmente la maturation du pri-miR-155 et du pré-miR-155 qui à son tour induit une réponse inflammatoire aggravant la maladie [190].