Antiviraux

De 1990 à 2011, le traitement administré aux patients chroniquement infectés par le VHC a été une combinaison entre la Ribavirine et l’interféron alpha2pegylé. Ce traitement a montré une efficacité globale de moins de 50% et inégale selon les génotypes. De plus, il a été associé à de nombreux effets secondaires [213].

Durant cette dernière décénie, de nouvelles molécules ciblant une ou plusieurs protéines virales (antiviraux à action directe, DAAs) ont été développées. Les premières molécules sont des inhibiteurs de la protéase virale NS3, ayant obtenus en 2011 l’autorisation de mise sur le marché par l’agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (« Food and drug administration ») aux Etats-Unis et par l’agence européenne des médicaments (« European medicines agency »). Ces molécules, administrés en combinaison avec la ribavirine et l’interféron pégylé, amélioraient significativement la réponse thérapeutique

73 mais présentaient des effets secondaires importants (rashs cutanés, anémie sévère). Le développement de nouvelles générations de DAAs était alors nécéssaire.

Depuis 2014, de nouvelles générations de DAAs ont été mises sur le marché. Ces molécules sont classées en quatre groupes, basés sur leur mécanisme d’action (Tableau 4) :

- Les inhibiteurs de protéase virale (NS3/4A) de euxième génération tels que le Simeprevir, sont efficaces contre les génotypes 1 et 4 mais présentent cependant une faible barrière à la résistance (le virus peut évoluer, muter et devenir résistant à ces molécules) et des effets secondaires notables. Enfin, de nouvelles méolcules anti-protéases de dernière génération (Glecaprevir et voxilaprevir, disponibles depuis 2017) sont efficaces contre l’ensemble des génotypes et présnetent une haute barrière à la résistance.

- Les inhibiteurs de la protéine NS5A tels que le Ledipasvir ou le Daclatasvir, sont efficaces sur la plupart des génotypes mais présentent cependant une faible barrière à la résistance. Les inhibiteurs de NS5A de dernière génération, tel que le pirbrentasvir présente une barrière génétique virale élevée.

- Les inhibiteurs dirigés contre la polymérase virale NS5B divisés en deux sous-catégories. Les inhibiteurs de polymérase peuvent être des inhibiteurs nucléosidiques tels que le Sofosbuvir ou non-nucléosidiques tels que le Dasabuvir. Le Sofosbuvir est la molécule la plus utilisée grâce à son activité panganotypique et une haute barrière à la résistance. Cet antiviral constitue une base pour la majorité des traitements en combinaison avec d’autres DAAs. L’efficacité actuelle des DAAs permet aujourd’hui d’exclure l’utilisation de l’interféron pégyle et de la ribavirine du traitement du VHC.

Les combinaisons de ces molécules de deuxième génération permettent d’obtenir des taux de RVS de plus de 95% pour tous les génotypes, y compris chez les patients difficiles à traiter (cirrhose, défaillance rénale, transplantation hépatique). [214, 215].

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Tableau 4 : Antiviraux à action directe de seconde génération, dirigés contre les différentes

protéines non-structurales du VHC.

Malgré l’efficacité des traitements prescrits, cette solution reste coûteuse.

Parallèlement au développement d’antiviraux spécifiques, d’autres stratégies

thérapeutiques avaient été développées pour cibler les facteurs de l’hôte tels que les protéines impliquées dans le métabolisme lipidique ou encore les ARN non-codants tels que le microARN 122. Ce microARN dont l’expression est spécifique du foie a un rôle essentiel dans le métabolisme lipidique et dans la réponse liée au stress [216].

Dans le cas de l’infection VHC, il a été montré par Jopling et al que la séquestration du miR- 122 endogène conduisait à la diminution de l’ARN viral [217]. Le miR-122 se fixe directement à l’extrémité 5’-NC de l’ARN viral sur deux sites et à la différence du rôle « classique » d’un microARN, joue un rôle positif sur la réplication et la traduction du virus. De plus, la fixation du complexe RISC-miR-122 au niveau de l’extrémité 5’-NC permet de protéger l’ARN viral de la dégradation cellulaire [218]. Enfin, la fixation d’un grand nombre de molécules de miR-122

75 sur le génome viral entraine une dérépression de l’expression des ARNm cibles du miR-122 et l’installation d’un microenvironnement fertile pour le développement d’un CHC. De par son rôle dans le cycle de vie du virus, le miR-122 est une cible thérapeutique intéressante. En 2010, une molécule antagoniste du miR-122, appelée SPC3649 ou Miravirsen, a été développée par le laboratoire Santaris au Danemark et testée sur des chimpanzés atteints d’hépatite C chronique. Cet antagoniste est un oligonucléotide complémentaire de l’extrémité 5’ du miR-122, entrainant sa séquestration et a montré une efficacité dans la diminution de la charge virale chez l’animal après 12 semaines de traitement. De plus, aucun signe de développement de résistance et peu d’effet secondaire ont été observés [219]. Chez l’Homme, le Miravirsen en monothérapie a montré une efficacité sur l’ensemble des génotypes in vitro. La molécule a été jusqu’en en phase 2a d’essai clinique chez des patients naïfs de traitement et entrainait une diminution de la charge virale, continue et prolongée après l’arrêt du traitement. De plus, la prise du Miravirsen n’affectait pas le niveau global d’expression des autres microARNs.

Le Miravirsen a été donné en combinaison de DAAs chez des patients naïfs de traitement et/ou résistants à certains DAAs. La haute barrière génétique au développement de virus résistant met en lumière les avantages du Miravirsen.

En 2014, un autre inhibiteur potentiel du miR-122, le RG-101 (Regulus Therapeutics Inc., San Diego, CA, USA), a été développé, basé sur une prise unique afin de faciliter le traitement pour les patients. La molécule est rapidement métabolisée par le foie et a montré une efficacité in vitro sur le génotype 1 incluant les souches mutantes résistantes aux DAAs. Dans une étude clinique de phase 1, 15 patients sur 28 ayant reçu une dose unique de RG-101 ont montré une diminution significative de la charge virale et sur ces 15, 12 ont un niveau d’ARN viral indétectable.

Malgré l’efficacité indéniable des DAAs, le développement de molécules alternatives pourraient être une solution dans certaines impasses thérapeutiques ou pour optimiser le traitement.

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8- Interaction virus - ARN non-codants